病例分享自身免疫性甲状腺疾病相关肾病

作者：仇慧等

吉医院

摘自《中国实用儿科杂志》年第4期

患儿女，8岁。因“反复眼睑水肿2个月，水肿加重伴尿少5d”于年12月17日就医院小儿肾病科。

患儿于入院前2个月无明显诱因出现双侧眼睑水肿，家长未在意，未予诊治，期间反复水肿2～3次，持续1周左右后消退，入院前5d患儿眼睑水肿加重，伴有全身水肿，同时出现尿少，尿量约～mL/d。病程中患儿有乏力，间断腹痛，主要表现为上腹部疼痛，有恶心，无呕吐，无发热，无皮疹及关节肿痛，无反复口腔溃疡、关节痛及光过敏现象，食欲、睡眠可，体重较前稍增加。

父母亲身体健康，无肾病家族史。

血压/80mmHg，心率～次/min，有时可达次/min，呼吸18次/min，双眼睑、颜面轻度水肿，双下肢水肿，呈凹陷性水肿；突眼，甲状腺II度肿大，未闻及血管杂音；咽充血，无滤泡或脓苔；双肺听诊呼吸音粗，双下肺听诊呼吸音减弱，右下肺为著，肩胛线第8肋间以下叩诊实音；心音有力，律整，未闻及杂音；腹膨隆，上腹部轻压痛，无反跳痛及肌紧张，无包块，肝脾无肿大，双肾区叩痛阴性；神经系统查体未见异常。

尿常规：尿蛋白（+++），红细胞97.9个/HPF，白细胞8.3个/HPF，管型67.2个/LPF。24h尿蛋白定量9.10g。

血常规：白细胞（WBC）7.2×/L，中性粒细胞百分比（NE）0.48，淋巴细胞百分比（LY）0.43，红细胞（RBC）4.24×/L，血红蛋白（HGB）g/L，血小板（PLT）×/L。

血沉：43mm/h。

心肌酶：肌酸激酶同工酶（CKMB）32IU/L。

肝功能：转氨酶正常，总蛋白38.3g/L，白蛋白13.2g/L。

血脂：胆固醇15.3mmol/L。

肾功能：肌酐37μmol/L，尿素氮5.2mmol/L。

离子：钙1.7mmol/L，余正常。

风湿三项、免疫五项正常。乙肝表面抗体阳性，余阴性。

甲状腺功能：TSH，0.μIU/mL（参考值0.27～4.2μIU/mL）；FT3，4.80pmol/L（参考值3.1～6.8pmol/L）；FT4，35.84pmol/L（参考值12.0～22.0pmol/L），TRAb，7.5IU/L（参考值0.3～1.75IU/L）；TGAb，.80IU/mL（参考值.0IU/mL）；TMAb，36.96IU/mL（参考值35IU/mL）。

肺炎支原体抗体：1:，衣原体阴性。

抗核抗体系列正常。抗中性粒细胞抗体阴性。

基础代谢率：18%。

甲状腺彩超：甲状腺右叶大小16mm×12mm×50mm，左叶大小19mm×13mm×43mm，峡部厚1.5mm。甲状腺左右叶形态饱满，回声尚均，未见占位性病变，其内血流信号未见明显增多。

动态心电图：窦性心动过速，偶发房早。

心脏彩超未见异常。

X线胸片：右肋膈角消失，上缘呈反抛物线形，下肺野均匀致密影，与胸壁平行的弧形液性低密度影。

肺CT：右肺中叶、下叶散在炎变，双侧胸腔积液，右侧明显，伴右肺下叶被动性肺不张，双侧腋窝淋巴结略大。

胸水多普勒超声：右侧胸腔腋后线第7肋间以下可见无回声，液面最宽57mm，可见肺组织漂浮，左侧胸腔腋后线第8肋间以下可见无回声，液面最宽35mm。

肾脏多普勒超声：双肾实质回声增强，大小、结构正常。左肾静脉未见“胡桃夹”现象。

肾脏病理检查：

光镜：穿刺肾组织见肾小球15个，肾小球毛细血管袢开放尚可，系膜细胞和系膜基质弥漫轻度增生，肾小球基底膜轻度增厚（图1?），空泡变性，系膜区和上皮细胞下见嗜复红蛋白沉积（图1?），肾小球内未见明显炎细胞浸润，肾小管上皮细胞空泡变性，偶见小灶状肾小管轻度萎缩。肾间质偶见小灶状少量淋巴、单核细胞浸润伴有轻度纤维化。小动脉未见明显异常。

图1肾脏病理检查

注：?肾小球基底膜增厚（PAS染色，×），箭头所指的是肾小球基底膜增厚；

?系膜区和上皮细胞下见嗜复红蛋白沉积（MASSON染色，×），箭头①指的是上皮细胞下嗜复红蛋白沉积，箭头②指的是系膜区嗜复红蛋白沉积。

电镜：肾小球系膜细胞和基质增生，基底膜弥漫不规则增厚，上皮下、基膜内、系膜区电子致密物沉积，上皮细胞足突弥漫融合。肾小管、肾间质无特殊病变。

自身免疫性甲状腺疾病（AITD）相关肾病，肺炎，胸腔积液。

入院后完善相关检查排除急性链球菌感染后肾小球肾炎、狼疮性肾炎、紫癜性肾炎及乙肝相关性肾炎等疾病所致的血尿和蛋白尿，结合患儿甲状腺功能检查及肾脏病理结果，诊断为AITD相关肾病，肺炎，胸腔积液。

给予口服心得安10mg，每日3次；甲巯咪唑10mg每日2次。肺炎控制后口服足量激素（醋酸泼尼松2mg/kg）20mg每日3次，同时口服血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）类药物贝那普利10mg每日1次，ARB类药物氯沙坦钾50mg每日1次。口服激素8周后尿蛋白持续（+++），后给予移行减量，口服第10周时应用环磷酰胺（CTX）冲击治疗（mg/d×2d），每2周冲击1次。

病程5个月时（CTX第4次冲击结束）复查肝功能示总蛋白39.6g/L，白蛋白18.9g/L；离子钙1.93mmol/L；胆固醇7.43mmol/L；尿素氮7.29mmol/L，肌酐30.3μmol/L；尿常规：蛋白（+++），红细胞.8/HPF；24h尿蛋白定量5.7g；甲状腺功能五项示TSH2.μIU/mL，FT33.20pmol/L，FT.27pmol/L，A-TG20.60IU/mL，TMAb9.83IU/mL；心率波动于80～90次/min；基础代谢率降至11%。

开始加用雷公藤多甙35mg，每日分3次口服。病程7个月时患儿出现双侧膝关节疼痛，行膝关节磁共振（MRI）检查，右膝关节MRI：关节面光滑，股骨骨骺内可见多个不规则斑片状异常信号影，边缘模糊，T1W1呈高信号影。左膝关节MRI：关节面光滑，左侧股骨远端、胫骨近端骨骺内及干骺端、髌骨上缘可见不规则形高低混杂信号影，呈地图样改变。左右膝关节间隙未见异常，考虑为骨梗死。双侧髋关节MRI未见异常。提示存在骨梗死。

目前仍为激素联合环磷酰胺冲击及雷公藤多甙治疗中，注意观察治疗效果并进一步随访。

本患儿TSH下降，FT3、FT4升高，临床表现为突眼，甲状腺II度肿大，心率增快，基础代谢率升高，表现为甲状腺功能亢进症状，结合患儿B超未发现甲状腺结节及肿瘤，甲状腺自身抗体TRAb升高，考虑为Graves病（GD），另外TGAb及TMAb亦异常升高，故同时诊断为桥本甲状腺炎（HT），GD和HT均为自身免疫性疾病，同为AITD；另外，患儿存在水肿，尿蛋白（+++），24h尿蛋白定量9.1g，血清白蛋白25g/L，胆固醇5.7mmol/L，符合肾病综合征的诊断，肾脏病理结果为不典型膜性肾病，且血糖正常可排除糖尿病所致肾脏损害。无发热、脱发、光过敏、皮疹及关节肿痛等病史，抗核抗体正常，排除狼疮性肾炎；无过敏性紫癜病史、无乙型肝炎病史除外紫癜性肾炎及乙肝相关性肾炎。临床诊断为AITD相关肾病。AITD相关肾病的诊断标准：（1）AITD史；（2）蛋白尿；（3）血清TGAb、TMAb升高；（4）肾活检：免疫荧光肾小球基底膜免疫沉积物中有甲状腺球蛋白。患儿肾脏病理光镜可见肾小球基底膜增厚，系膜区及上皮细胞下有嗜复红蛋白沉积，免疫荧光存在免疫球蛋白G沉积，电镜下基底膜弥漫不规则增厚，上皮下、基膜内及系膜区电子致密物沉积，上皮细胞足突弥漫融合，符合不典型膜性肾病的改变，虽未检查肾组织甲状腺球蛋白免疫组化，但结合临床表现及其他辅助检查，可诊断为AITD相关肾病。

AITD合并肾脏损害的发病机制至今仍未完全明确，但多数学者认为可能与免疫因素有关，主要为细胞免疫与体液免疫。可能为由于甲状腺球蛋白和甲状腺微粒体抗原在肾小球基底膜外沉积导致原位免疫复合物形成，也可由循环免疫复合物机制参与的可能，引起肾小球损害，形成蛋白尿。这就解释了AITD相关肾病最常见病理类型为膜性肾病，但有研究者指出膜性肾病的发病机制主要是由于甲状腺过氧化物酶（TPO）在肾小球沉积形成免疫复合物引起，在肾组织免疫荧光检查时发现的免疫球蛋白G沿肾小球毛细血管壁沉积，而这些免疫球蛋白G的成分主要为TPO，并非甲状腺球蛋白。近来的研究证实了甲状腺微粒体抗原的主要成分为TPO，而抗TPO抗体（TPOAb）是TMAb的活性成分，因此存在于患者体内的TPOAb就是TMAb。

出现肾脏损害的时间可在甲状腺疾病症状出现前、后或同时存在。本患儿是以水肿和蛋白尿为主诉就诊，伴有镜下血尿，同时查体发现突眼及甲状腺肿大，考虑肾脏损害与甲状腺疾病同时出现。肾脏疾病与甲状腺疾病常常同时发生，二者之间存在一定的联系。如大量蛋白尿时，尤其肾病综合征，可引起甲状腺结合球蛋白（TBG，分子量与白蛋白接近）自尿中丢失，导致继发性甲状腺功能低下，肾功能衰竭时影响甲状腺的分泌及代谢，引起T3、T4下降。这种情况下不会引起甲状腺球蛋白抗体、甲状腺微粒体抗体及免疫学指标的变化，不会引起甲状腺功能亢进。本患儿肾脏损伤为肾病综合征，甲状腺的改变为甲状腺功能亢进，而非低下，故由肾病综合征引起的甲状腺功能亢进不成立。另外，因为患有甲状腺功能亢进的AITD患者往往需要应用抗甲状腺药物丙基硫氧嘧啶（PTU）治疗，此类患者如出现肾脏损害，需与药物性ANCA相关性血管炎相鉴别。该患儿既往未曾诊断为GD，未曾应用抗甲状腺药物，且肾功能正常，故不支持药物性肾损害。综上，甲状腺疾病的患者存在轻度蛋白尿有可能是肾脏疾病的早期表现。故对出现水肿、有蛋白尿或血尿的甲状腺疾病患者，要动态观察尿蛋白的变化，争取早做肾脏免疫病理学检查；对肾脏疾病患者也应行有关的甲状腺功能检查，尤其重视检测FT3、FT4和TSH，且对可疑AITD相关肾病的患者应检测其TGAb、TMAb及免疫学指标的变化，便于早期诊断，早期治疗，改善预后。

目前对AITD相关肾病的治疗尚缺乏统一认识，有资料报道，甲状腺素替代治疗、肾上腺皮质激素、免疫抑制剂和甲状腺切除均可能有效。根据临床表现、病理类型等，选择最佳治疗措施，如AITD伴轻度蛋白尿时仅应用甲状腺素替代治疗可能有效，但若出现肾病综合征时则治疗效果差，且单纯肾上腺皮质激素和免疫抑制剂治疗亦不能使蛋白尿减少。所以，对该病的治疗应在积极治疗AITD的同时加用糖皮质激素和免疫抑制剂，有可能取得良好的效果。另外，需强调对AITD本身的治疗，因为治疗该病的根本是控制抗原的产生，从而减少免疫复合物的形成，少数文献报道对TGAb、TGMb高滴度阳性患者还可考虑手术切除部分甲状腺，以减少抗原来源。该患儿入院后给予足量疗程糖皮质激素治疗加甲巯咪唑，8周后尿蛋白无减轻，后联合免疫抑制剂环磷酰胺冲击及雷公藤等多靶点治疗，总体治疗效果不佳，仍在继续观察治疗效果。

另外，患儿出现双侧膝关节部疼痛，MRI提示骨梗死，考虑骨梗死可能与某些自身免疫性疾病有关，另一方面不除外长期服用激素引起，但与AITD相关肾病是否有直接关系，尚未有明确文献报道，其机制尚不明确，有待进一步研究观察。

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