振奋降压药氨氯地平靶向降解PDL1促
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近日，医院许杰课题组分别在Oncogene和RSCChemicalBiology期刊发表研究论文，报道氨氯地平（amlodipine）对PD-L1的诱导自噬降解作用，以及PD1-PALM对PD-1的靶向降解作用。
该课题组通过“老药新用“思路筛选已有药物分子库，发现氨氯地平（心血管疾病药物）能够显著地促进PD-L1蛋白在肿瘤细胞中的降解。通过机制研究，发现氨氯地平通过降低细胞浆内的钙离子水平，减少Calpain对Becklin1的剪切从而促进自噬。这种自噬是对循环内体（recyclingendosome）具有高度选择性的，使富集在循环内体上的PD-L1蛋白发生降解。值得注意的是，MHC、PD-L2等其它的被检测膜蛋白并未发生降解。
通过功能实验，作者发现氨氯地平能够有解肿瘤细胞和组织中的PD-L1蛋白，从而解除PD-1受体对T细胞的抑制作用，重新激活CD8+细胞对肿瘤的杀伤。在MC38荷瘤小鼠模型中，氨氯地平以剂量依赖的方式抑制肿瘤生长，并促进了CD8+细胞在肿瘤组织中的浸润。由于PD-1/PD-L1抗体药对肿瘤细胞和正常细胞的靶蛋白都有阻断作用，因此上述免疫检查点抑制剂的副作用包括自身免疫性心肌炎，而作者发现氨氯地平并不影响心肌细胞的PD-L1降解，也不增加炎性细胞在心肌组织的浸润，这与循环内体在不同组织和细胞的丰度有关。因此，氨氯地平具有不同于抗体药物的作用机制，并且可能具备潜在的安全性优势，值得在今后进一步研究其与抗体药物的协同抗肿瘤作用。相关论文以RepurposingscreenidentifiesAmlodipineasaninducerofPD-L1degradationandantitumorimmunity为题发表于近期发表在Oncogene杂志上。原文链接：