长期服用他汀会带来肝损伤警惕药物相互
他汀是目前最主流的降脂药物，但在多年的临床应用中也确实存在一些令人不安的“阴影”，发生率最高的副作用莫过于他汀相关肌肉症状（SAMS），从常见的肌痛到罕见的肌病、肌炎、横纹肌溶解都有报道；至于新发糖尿病、肿瘤、认知记忆减退等副作用，尚存争议；此外，就是今天要说到的“肝损伤”。
作者：费金韬医院
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转氨酶升高=肝损伤？
转氨酶或氨基转移酶（Aminotransferase）包括丙氨酸转氨酶（ALT）与天冬氨酸转氨酶（AST），其中ALT主要分布于肝，其他组织含量很少；AST在肝、心、肾、骨骼肌等多处均有存在。因此，对于肝细胞损伤来说，ALT的特异性显然比AST好得多。
另外，ALT与AST在肝细胞中的分布也不相同。ALT主要存在于细胞质中，而AST在细胞质及线粒体中均有分布。
ALT的半衰期约47h，AST半衰期17h，线粒体来源的AST半衰期可长达87h。
在肝细胞损害时，通常ALT升高较AST显著；仅当肝细胞严重破坏使线粒体中AST释放或合并其他组织破坏时，AST会高于ALT。
转氨酶升高可能与肝损伤有关，但不是所有转氨酶升高都有意义。在起始他汀治疗后，大约有不到3%的患者可能出现转氨酶升高，但转氨酶升高并不能算一种疾病，而且在这不到3%的患者中又有多少与他汀相关，仍存在疑问。
起始他汀治疗后由于肝细胞内胆固醇代谢相关酶活性改变与他汀转运入肝细胞，可能会出现转氨酶轻微升高，随后逐渐恢复正常，这种升高与肝细胞损伤无关。与转氨酶不同，如果出现胆红素升高，则肝损伤的可能性较高。
患者常常因为其他原因造成转氨酶一过性升高，加上使用他汀期间复查转氨酶可能更频繁，很多情况下会将肝酶升高归因于他汀。造成一过性转氨酶升高的临时因素去除同时，部分患者也会停用他汀，表面上观察到的是他汀停用→转氨酶恢复，这就更坚定了他汀造成肝损害的看法。
为什么过一段时间再使用相同他汀或换用其他他汀后，并不会再观察到转氨酶升高，上面这些因素就参与其中。
可能即使没有临床肝损伤，患者也常常会因为转氨酶升高而自行停用他汀。在最新发布的版ACC/AHA血脂指南中，不推荐给使用他汀的患者常规查转氨酶，除非患者出现可疑肝损伤症状。根据年中国的血脂指南，如果出现转氨酶升高＞3倍正常上限或合并胆红素升高，为谨慎起见可以停用他汀。
他汀造成肝酶升高？
就算认为所有的肝酶升高都算出现肝损害，那么他汀究竟会不会使肝酶升高也是一个问题。
从20世纪80年代他汀开始广泛应用后，关于他汀造成转氨酶升高的报道络绎不绝。但随着大量随机对照研究结果的揭晓，他汀造成肝酶升高的说法越来越受到质疑，就算高强度他汀也是如此。我们不妨以近几年的大型随机对照研究举例。
年发表的JUPITER研究，共纳入名受试者，随访期间瑞舒伐他汀20mgqd组中ALT或AST升高＞3倍正常上限的患者与安慰剂组相同（0.3%vs.0.2%,P=0.34）。值得一提的是，20mgqd的瑞舒伐他汀在中文说明书中是最大剂量。
年发表的HOPE-3研究，共纳入名受试者，瑞舒伐他汀10mgqd组因为肝酶升高而临时停药的比例与安慰剂组相同（0.1%vs.0.1%,P=0.42），因为肝酶升高而永久停药的患者在两组间也没有显著差异（0.3%vs.0.1%,P=0.23）。
年发表的SECURE-PCI研究中，PCI前阿托伐他汀80mg负荷组患者的ALT、AST水平与安慰剂负荷组没有发现显著差异（23.2U/mLvs.25.7U/mL与29.4U/mLvs.33.0U/mL），不过不能除外检测时间距离负荷时间确实已经过长。
近几年的荟萃分析也证实他汀相比安慰剂不会额外增加肝酶升高风险。比如年JAMA上刊出的针对无心血管病史成年患者使用他汀的荟萃分析显示，使用他汀相比安慰剂不显著增加肝酶升高的风险（RR=1.10,95%CI0.90-1.35）。
图1年JAMA的荟萃分析显示他汀不增加肝酶升高风险
肝病患者该不该处方他汀？
近年来一直有“他汀多效性”的提法，他汀降脂之外的的副作用也许还包含保肝。因为根据目前的研究，在大多数肝病患者中处方他汀不仅不会造成不良影响，甚至对肝病本身具有一定益处。
在机制研究中，目前认为他汀可以延缓肝细胞脂肪变，在肝炎患者中可以起到抗炎与抗纤维化的作用，在已经形成的肝硬化患者中能够降低门脉压力，在肝癌患者中也有抗肿瘤细胞增殖的作用。
如果说上面这些仅仅只是体外研究，那么近几年的临床研究中观察到的他汀肝获益则更使人信服，下面我们举几个肝炎患者大型临床研究的例子。
中国台湾的一项队列研究利用全民医疗数据库，以1：1的比例匹配了长期使用他汀的乙肝患者与不长期使用他汀的乙肝患者各名，最终发现使用他汀的乙肝患者发生肝硬化的风险几乎仅为不使用他汀者的一半（HR=0.;95%CI=0.–0.;P0.），对于失代偿肝硬化也具有相同趋势。
图2乙肝患者肝硬化风险降低与使用他汀相关
在丙肝患者中，来自该数据库的队列研究也得出了他汀可以降低丙肝患者肝硬化风险的结论，并且使用他汀时间越久的患者，发生肝硬化的风险也越低。尽管那些短时间使用他汀者的肝硬化风险也显著降低这一结论让人存疑，但毕竟没有发现他汀会使肝硬化增加的证据。
来自美国退伍军人的队列研究（ERCHIVES研究）显示，名丙肝患者中发生肝硬化与肝癌的风险随着他汀使用量的增加而降低，其中肝硬化的趋势与台湾的研究相同，尽管只短时间应用他汀仍可以观察到肝硬化风险降低；但对于肝癌，至少需要使用他汀＞90天才能观察到获益。
图3丙肝患者肝硬化风险降低与使用他汀相关
图4丙肝患者肝癌风险降低与使用他汀相关
对于已经进入肝硬化的患者，目前也有多项研究认为他汀可以降低肝硬化失代偿风险、降低门脉压力、提高患者生存率，在此就不一一列举了。
美中不足的是，由于多年来医生及患者对于他汀伤肝的偏见，能有队列研究和小规模随机对照研究证据已属不易，大型随机对照研究证据非常匮乏。欧洲目前正在进行的LIVERHOPE研究旨在探究辛伐他汀在肝硬化患者中的有益作用，如果能得到阳性结果则可以为他汀肝获益再添新证。
即使不谈他汀对肝病的益处，在绝大多数肝病中，目前也认为他汀至少是非常安全的，可以放心使用。需要注意的是，如果患者肝病目前正在活动或肝酶不明原因持续升高，由于没有相关证据，出于谨慎考虑可暂不使用他汀，毕竟他汀需要长期使用，又“岂在朝朝暮暮”。
真正值得注意的，是他汀的药物相互作用
尽管治疗剂量下的他汀对肝脏是十分安全的，但并不代表完全不需要考虑肝损害的问题，因为他汀与其他药物联用可能会互相改变药物代谢，产生无法预测的影响，这时可能就不仅是肝损害了。
CYP3A4作为最重要的药物代谢酶，与洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀的代谢密切相关；相比于阿托伐他汀，洛伐他汀与辛伐他汀受CYP3A4活性的影响更大。氟伐他汀主要依靠CYP2C9，还有少部分通过CYP2C8、CYP3A4代谢。瑞舒伐他汀受CYP2C9少量影响，但总体上普伐他汀与瑞舒伐他汀受CYP的影响较小。匹伐他汀经CYP2C8、CYP2C9少量代谢。
除了酶以外，他汀代谢同时受肝、肠道或肾的转运体影响。所有他汀吸收进入肝细胞都需要OATP1B1的参与。P-gp可以将多种他汀排入胆道或肠道，葡萄糖醛酸转移酶可以使多种他汀变得易于消除，如果受阻滞会均使相关他汀滞留。
表1影响他汀的因素
关于他汀与其他药物相互作用所致的肝损伤，尽管目前没有大型临床研究证实，而且在所谓他汀肝损伤中占到的比例也未可知，不过个案报道已非常普遍，不乏一些非常严重的病例。最常见的是CYP3A4代谢的他汀，会与抗生素、抗真菌药、抗抑郁药、钙离子通道拮抗剂、类固醇激素、抗病毒药等多种药物作用，互相影响血药浓度，从而可能造成急性肝衰竭、横纹肌溶解等严重副作用。除此外，其他酶及转运体受影响后造成肝损害也时有报道，需要我们一起警惕。
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