流感的抗病毒药物治疗与预防
流感的抗病毒药物治疗与预防
流感病毒属于正黏病毒科，大多呈球形颗粒状，根据病毒核蛋白和基质蛋白抗原分为甲、乙、丙三型。甲型流感病毒根据其表面血凝素和神经氨酸酶的不同分成多个亚型，目前已发现的血凝素有16个亚型（H1～H16），神经氨酸酶有9个亚型（N1～N9），在人类中流行的主要是甲型H1N1和甲型H3N2亚型；乙型和丙型流感病毒均仅有一个抗原亚型，且宿主种类有限，较少发生流感大流行。
流感流行病学最显著的特点为：突然暴发、迅速扩散，造成不同程度的流行，具有季节性，发病率高。全球每年有5％～10％的成人和20％～30％的儿童发生流感，大部分流感患者可以自愈，但也可出现肺炎、脑炎或心肌炎等严重并发症。据估计，全球每年有万～万例重症流感，导致25万～50万患者死亡。我国季节性流感疾病负担调查显示，～年我国北方和南方每年由流感引起的超额死亡率分别为，18.0／10万和11.3／10万，其中死于呼吸和循环系统疾病者达49.2％和46.2％。年全球爆发新甲型H1Nl流感疫情，住院患者中有40％～66％影像学检查显示有肺炎，其中有22.9％～42.0％可能进展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS），全部住院患者的病死率为2.7％～11.0％。
一、流感的诊断
在任何时期，出现发热伴咳嗽和（或）咽痛等急性呼吸道症状，并且可以追踪到与流感相关的流行病学史者（如患者发病前7d内曾到有流感暴发的单位或社区、与流感可疑病例共同生活或有密切接触、从流感流行的国家或地区旅行归来等）需要考虑流感。在流感流行时期，出现下列情况之一，需要考虑是否为流感：（1）发热伴咳嗽和（或）咽痛等急性呼吸道症状；（2）发热伴原有慢性肺部疾病急性加重；（3）婴幼儿和儿童发热，未伴其他症状和体征；（4）老年人新发生呼吸道症状或原有呼吸道症状加重，伴或不伴发热；（5）重病患者出现发热或低体温。
具有临床表现，以下1种或1种以上的病原学检测结果呈阳性者，可以确诊为流感：（1）流感病毒核酸检测阳性（可采用逆转录PCR和实时荧光定量逆转录PCR法）；（2）流感病毒快速抗原检测阳性（可采用免疫荧光法和胶体金法），需结合流行病学史作综合判断；（3）流感病毒分离培养阳性；（4）急性期和恢复期双份血清的流感病毒特异性IgG抗体水平升高4倍或4倍以上。
快速流感诊断检测法（RIDT）有助于快速鉴别流感病毒感染。一项荟萃分析评价了26种RIDT相对于逆转录PCR或病毒培养的敏感度和特异度，发现RIDT的总体敏感度为62.3％，总体特异度为98.2％；假阴性结果较假阳性结果更为常见，尤其是在流感季节。因而，RIDT或免疫荧光法的阴性结果不能排除疑似患者的流感诊断。
二、流感的治疗原则
起始抗病毒治疗的决策无需等待实验室的确诊。流感患者一旦发病，应尽快开始进行抗病毒治疗，理想情况是症状出现48h内开始。早诊断、早治疗是提高流感治愈率、降低病死率的关键。越早启动抗病毒治疗的临床获益越大，但对于发病已超过48h的患者，观察性研究仍支持启动抗病毒治疗。推荐的抗病毒治疗疗程为5d，治疗5d后患者病情仍很严重或有病毒复制依据的患者，应考虑延长疗程。
由于流感和普通感冒在症状上有一定的相似性，普通民众及部分临床医生对两者的区别及流感的危害不够重视，忽视或延误了流感的治疗，造成了额外的疾病负担和死亡。普通感冒一般由鼻病毒、冠状病毒、副流感病毒等多种不同病毒引起，不发热或偶有轻度发热，呼吸道局部症状较重，全身症状较轻，为自限性疾病，并发症少，预后较好。流感则由流感病毒（甲型、乙型、丙型）引起，发热为典型症状，且常为高热，起病急骤，全身症状重，肺炎、心脏损害、神经系统损伤、肌炎和横纹肌溶解综合征等并发症发生率高，严重时可威胁生命。由于普通感冒的病毒种类多、病毒不断变异以及无法及时明确所感染病毒的种类等原因，限制了抗病毒药物的应用，因此普通感冒仍以对症治疗为主。而流感除了合理应用对症药物外，还应及早使用抗病毒药物，预防并发症的发生，对流感重症患者还应注意支持治疗。两者均应在有充分证据提示继发细菌感染时才可使用抗菌药物。
三、流感抗病毒治疗
1.成人流感患者的抗病毒治疗
实验室病原学确诊或高度怀疑流感，且有发生并发症高危因素的患者，不论基础疾病、流感疫苗免疫状态以及流感病情严重程度，应当在发病48h内给予抗病毒药物治疗；需要住院的流感患者若发病48h后标本（咽拭子及痰）流感病毒检测阳性，亦推荐应用抗病毒药物治疗。
2.婴幼儿流感患者的抗病毒治疗
2岁以下儿童是发生流感并发症的高危人群，并发喉炎、气管炎、支气管炎、毛细支气管炎、肺炎及胃肠道症状较成人常见，确诊或疑似流感时应尽早开始抗病毒治疗。儿童用药剂量与成人不同，但疗程相同。美国CDC推荐所有婴幼儿及儿童患者口服奥司他韦（Oseltamivir）治疗，＜1岁患者奥司他韦推荐口服治疗剂量为3mg／kg，2次／d。早产儿由于肾功能不成熟，对口服奥司他韦的清除较慢，对足月儿推荐的剂量在早产儿中可能导致药物浓度过高。根据美国国家过敏和传染病研究所抗病毒研究协作组有限的研究数据，矫正胎龄＜38周、38～40周和＞40周的婴儿奥司他韦的治疗剂量分别为1mg／kg，2次／d；1.5mg／kg，2次／d和3.0mg／kg，2次／d。
3.老年流感患者的抗病毒治疗
老年流感患者是发生流感并发症的高危人群。老年患者常患有呼吸系统、心血管系统等基础疾病，因此患者病情多较重且进展快，肺炎发生率高于青壮年，其他系统常见损伤包括流感病毒性心肌炎导致的心电图异常、心功能衰竭、急性心肌梗死，也可并发脑炎以及血糖控制不佳等。老年人确诊或疑似流感时应尽早开始抗病毒治疗。
4.妊娠或产后2周内流感患者的抗病毒治疗
妊娠或产后2周内的女性患者是发生流感并发症的高危人群，中晚期妊娠女性感染流感病毒后除发热、咳嗽等表现外，易发生肺炎，迅速出现呼吸困难、低氧血症甚至ARDS，可导致流产、早产、胎儿窘迫及胎死宫内。妊娠女性发病2d内未行抗病毒治疗者病死率明显增加；反之，妊娠期接受奥司他韦或扎那米韦（zanamivir）治疗并没有导致不良妊娠转归（先天性畸形、早产和低出生体重）的证据。因此，妊娠或产后2周内女性确诊或疑似流感时应尽早开始抗病毒治疗㈣，推荐的抗病毒治疗剂量与成人相同。
5.重症流感患者的抗病毒治疗
对于重症患者、有并发症或疾病发生进展的患者、流感并发症高危患者、住院患者，在流感症状出现48h内启动抗病毒治疗获益最大，但在症状发生48h后进行抗病毒治疗仍可获益。重症或并发其他疾病的住院患者，推荐口服奥司他韦或静脉帕拉米韦（Peramivir）治疗；吸入扎那米韦由于缺乏在重症流感患者中应用的数据而不被推荐。
一些专家推荐免疫低下患者和重症住院患者可使用大剂量奥司他韦（成人、肾功能正常者：mg，2次／d）。
四、抗病毒药物在流感预防中的应用
抗病毒药物是接种疫苗预防流感的有效辅助措施，其预防流感的有效率为70％～90％，但不能代替疫苗。为了减少抗病毒药物耐药病毒株的出现，不推荐大范围或常规应用抗病毒药物预防流感，不鼓励由于社区、学校、度假营或其他场合的潜在暴露而对健康儿童或成人使用抗病毒药物进行预防。
以下人群在流感流行期间或与流感患者接触后可考虑抗病毒药物预防流感：接种疫苗后尚未建立稳定免疫力（接种后2周内）的高危人群；因禁忌证未接种疫苗或接种疫苗后难以获得有效免疫力（如各种原因所致的严重免疫缺陷、所接种疫苗株与此次流行毒株抗原差距性较大）的高合并症风险人群；与流感并发症高危人群密切接触的卫生保健人员或≥1岁儿童；流感爆发期间护士家庭成员或居住长期护理机构人群。
另外，在确诊、可能或疑似患有流感或季节性流感传染期内，医务人员、公共卫生工作者或第一救护者在未采取保护措施的情况下明确与流感患者发生过近距离接触，可以考虑采用奥司他韦或扎那米韦进行暴露后抗病毒药物预防。
预防应选择对流行株敏感的抗病毒药物，疗程一般l～2周。为保证预防效果，美国CDC建议在暴露或潜在暴露期间每日应用抗病毒药物，疗程持续至最后一次暴露后第7天。对于接种流感灭活疫苗者，建议抗病毒药物预防疗程延续至接种后产生免疫力时（成人接种疫苗后需要约2周时间产生抗体，儿童可能更长）
抗流感病毒药物是治疗和预防流感的有效手段，流感患者早期使用更能显著缓解流感症状、降低并发症的发生率，从而降低病死率。推荐使用的抗流感病毒药物为神经氨酸酶抑制剂，奥司他韦为一线推荐，扎那米韦和帕拉米韦可以作为替代选择。
资料来源：
流行性感冒抗病毒药物治疗与预防应用中国专家共识.中华医学杂志，，96（2）：85－90.
