多发性肌炎皮肌炎合并间质性肺疾病发病机制
多发性肌炎/皮肌炎（polymyositis/deITnatomyosltis，PM/DM）是一类病因和发病机制尚不明确的主要累及横纹肌的非化脓性弥漫性炎症性肌病，常合并间质性肺疾病（interstitiallungdisease，ILD），其发生率可高达40%~60%。多发性肌炎/皮肌炎合并ILD患者往往病情重，进展快，预后差，病死率在20%~30%。继发于多发性肌炎，皮肌炎的1LD病程可分为急性、亚急性和慢性，慢性患者可出现急性加重；组织病理学类型可分为非特异性问质性肺炎（NSIP）、机化性肺炎（OP）、弥漫性肺泡损伤（DAD）、普通型间质性肺炎（UIP）以及混合型。目前对多发性肌炎/皮肌炎相关ILD治疗主要应用糖皮质激素和免疫抑制剂，部分可获得缓解，疗效取决于组织学类型，如OP型和细胞型NSIP可能对激素有效，其他病理类型则激素治疗效果差。并且有患者对多种免疫抑制剂耐药，或在免疫抑制剂减量后复发，导致治疗失败。由于多发性肌炎玻肌炎相关ILD的发病率和病死率均较高，病情较凶险，因此积极探索这种难治性疾病的发病机制，逐渐成为近年来的研究热点问题，本文将多发性肌炎/皮肌炎相关ILD的发病机制的研究进展做一综述。1、免疫细胞近年来研究发现，在多发性肌炎/皮肌炎的肌肉炎症组织中涉及多种免疫炎症细胞，包括T细胞、B细胞、巨噬细胞、树突状细胞等。如抗Jo-1抗体阳性伴肺部浸润的患者外周血中T细胞、B细胞和单核细胞由来微粒数（microparlicles）明显升高，说明这些免疫细胞可能有助于炎症过程。在骨骼肌、外周血和其他器官中这些免疫细胞的表型及效应分子可以发生改变，并产生多种细胞因子，导致皮肤和肺部等器官的受累。1.1T细胞：近年来的研究发现，参与多发性肌炎/皮肌炎发病机制的T细胞亚群不尽相同。在局部炎症组织中，多发性肌炎主要表现为CD8+T细胞和巨噬细胞浸润，同时伴有肌纤维表达主要组织相容性复合物（MHC）-1类分子；而皮肌炎的炎症细胞大多为CD4+T细胞，可伴有B淋巴细胞和巨噬细胞浸润。细胞毒性CD8+T细胞能释放3种细胞毒性蛋白质：穿孔素、颗粒酶和粒溶素，从而引起肌肉和组织的坏死。在多发性肌炎局部炎症组织中表达粒溶素的CD8+T细胞比例与类固醇的耐药有关。A1eksza等研究表明，活动性皮肌炎患者外周血CD3+T细胞和CD8+T细胞百分比下降，表达干扰素-γ的CD4+和CD8+细胞下降，但B细胞和产白细胞介素（IL）-4的CD4+T细胞增加，在疾病的非活动期这些明显的变化消失；但多发性肌炎患者活动期和非活动期都没有淋巴细胞亚群或细胞因子表达的明显改变。这些结果说明多发性肌炎和皮肌炎的发病机制不同。T细胞也参与多发性肌炎/皮肌炎相关ILD的发病过程。从T细胞在ILD的组织分布来看，CD8+T细胞分布在淋巴滤泡和看似止常的肺泡壁；向CD4+T细胞和B细胞主要分布在淋巴滤泡，研究表明CD4+T细胞参与肺泡壁的重塑过程。ILD患者支气管肺泡灌洗液（BALF）中CD4+/CD8+比值减低，大多数CD8+T细胞是人类白细胞抗原（HLA）-DR+和CD25+型，提示这些细胞都是被激活了的T淋巴细胞。Kurasawa等的研究表明，在多发性肌炎/皮肌炎相关ILD激素耐药的患者BALF中CD8+CD25+T细胞明显增加，CD4+CD25+T细胞也明显增加，干扰素-γ增高，但未发现IL-4表达，据此作者认为肺部活化的Yhl细胞对于激素耐药形成起重要作用。B细胞、树突状细胞或其他抗原提呈细胞通过HLA分子提呈抗原，并被T细胞受体（TCR）所识别，从而导致T细胞的活化。Englund等的研究表明，选择性表达TCRBV3基因片段的T细胞积聚在多发性肌炎患者的肺和肌肉组织，因此提示这些器官可能存在共同靶抗原，T细胞通过识别这些靶抗原参与多发性肌炎的发病过程。Chino等对多发性肌炎，皮肌炎合并ILD患者BALF中T淋巴细胞TCR基因表达特征的研究表明，与健康对照不同，多发性肌炎/皮肌炎患者TCR-CDR3区域有一些保守的氨基酸序列，如RGS、GLA、LQG、SGG、DRG、GTS、TSGR、GGS、GQA、GAG、GTG等。说明多发性肌炎/皮肌炎合并ILD患者BALF中T细胞受到某种小明抗原的刺激并导致在肺部的聚集，从而参与ILD的发病过程。皮肌炎合并急进性ILD患者早期使用环孢素、他克莫司等抑制T细胞活化的药物可取得较好疗效，进~步支持T细胞在多发性肌炎，皮肌炎合并ILD发病机制中的作用。1.2B细胞：B细胞在自身免疫性疾病的免疫发病机制中起重要作用，不仅可以分化成浆细胞，合成和分泌大分子免疫球蛋白，还可以调节其他细胞，分泌细胞因子，提呈抗原。前文已提及，在皮肌炎的局部炎症组织血管周围和肌内膜可见B细胞的浸润。然而，B细胞参与ILD发病最直接的证据是来源于其分泌的各种自身抗体（见下述）。近来使用抗CD-20单抗（rituximab）治疗多发性肌炎，皮肌炎相关ILD患者所取得的疗效，也从另一方面支持B细胞在多发性肌炎，皮肌炎相关ILD发病中的作用。B细胞活化因子（BAFF）在B细胞介导的免疫反应中占有核心地位，研究表明，在多发性肌炎/皮肌炎患者中血清BAFF水平明显升高，而且这种升高在合并ILD或抗Jo-1抗体阳性的患者更为显著；血清BAFF水平同肌酶水平呈正相关，同糖皮质激素的使用累积剂量负相关，这些数据都提示B细胞介导的免疫反应参与多发性肌炎，皮肌炎相关ILD的发病，BAFF可能是这类疾病的治疗靶点。2、细胞因子I型干扰素在其他自身免疫病，特别是系统性红斑狼疮（SLE）发病中的作用已经得到公认，近年来的越来越多的报道表明，I型干扰素在多发性肌炎/皮肌炎的发病过程中也占有重要地位。Bacchler等应用基因芯片技术，对皮肌炎患者外周血的基因表达谱进行了研究，结果显示皮肌炎患者外周血I型干扰素诱导基因的转录水平显著升高；在血清中，这些基因的蛋白质水平也显著升高；而且这些基因在转录和翻译水甲的升高和皮肌炎患者的疾病活动度相关。Bilgic等研究表明，在皮肌炎患者体内，I型干扰素调节的基因（IFITI、GIP2和IRF7）和趋化因子的表达水平增高，并且和皮肌炎的疾病活动性相关。Niewold等对干扰素在幼年型皮肌炎中的作用进行了研究，他们发现未治疗患者血清干扰素水平升高，且同血清肌酶相关水平呈正相关；发病36个月后，血清干扰素水平同仍需治疗的患者的肌酶水平和已经完成治疗的患者的皮肤疾病活动性积分呈负相关。所以认为干扰素可能在幼年型皮肌炎患者疾病初始阶段起莺要作用。临床上使用干扰素或干扰素-B治疗时，可导致皮肌炎和间质性肺炎症状加重。文献报道1例肌肉注射干扰素-B治疗多发性硬化患者导致初发皮肌炎，症状明显恶化，皮肤活柃发现受I型干扰素调控的黏病毒群耐受蛋白A（MxA）表达增加。患者使用干扰素-B治疗期问，通过检测外周血单核细胞干扰素诱导的基因表达图谱，发现I型干扰素信号增强。说明干扰素β-1治疗引发严重的皮肌炎，与I型干扰素信号增强有关。另外1例转移性肾癌患者，在肌肉注射标准剂量的干扰素治疗时，导致已经稳定6年的特发性间质性肺炎急性加重。多种白细胞介素类细胞因子也被认为参与多发性肌炎/皮肌炎的发病过程。IL-15在生物学活性上类似于IL-2，在多发性肌炎，皮肌炎中炎症刺激可诱导肌细胞产生IL-15，进而促进局部组织中渗出的T淋巴细胞的动员和活化，从而参与疾病的发生。皮肌炎患者血清IL-6水平升高，且同疾病活动性明显相关。来自日本的研究小组发现，皮肌炎患者的血清铁蛋白和IL-18水平较健康者显著升高，这种升高在合并ILD的皮肌炎患者更为显著。由于血清铁蛋白和IL-18都是巨噬细胞活化的重要标记物，在被某些抗原、微生物或自身免疫的刺激下，肺泡巨噬细胞被诱导产生白三烯B4和IL-8，从而导致ILD的发生。3、与多发性肌炎，皮肌炎相关ILD发病相关的自身抗体多发性肌炎/皮肌炎的发病与多种自身抗体的产生有关，可分为肌炎特异性自身抗体（MSAs）和肌炎相关性自身抗体（MAAs）。MSAs常与肌炎的某种亚型有关，如抗组氨酰转移RNA合成酶（抗Jo-1）。抗SSA抗体（抗R/抗R）、抗UI小核RNPs（抗RNPs）和抗信号识别颗粒（抗SRP）自身抗体也经常出现，但对多发性肌炎/皮肌炎的诊断不具有特异性，故属于MAAs。近年来文献报道了多种与多发性肌炎，皮肌炎合并ILD相关的新的自身抗体，它们在ILD的发病机制中起重要作用。3.1抗氨基酰tRNA合成酶抗体：抗氨基酰tRNA合成酶抗体，包括组氨酰（Jo-1）、苏氨酰（PL-7）、内氨酰（PL-12）、甘氨酸（EJ）和异亮氨酰基（OJ）等。大约35%的肌炎患者可出现抗合成酶抗体阳性，其中80%以上是抗Jo-1抗体。抗Jo-1抗体综合征同ILD密切相关，典型的临床特征可出现肌炎、ILD、发热、多关节炎/关节痛、皮肌炎样皮损、技工手和雷诺现象。ILD早期出现的征象在CT扫描上表现为局灶件渗出和腺泡征；ILD胸部CT主要表现UIP或NSIP，病理学改变提示主要为UIP和DAD。虽然抗Jo-1抗体综合征合并ILD较多，但是抗Jo-l抗体本身的致病作用尚不明确。抗Jo-1抗体阳性ILD患者，血清CRP、CXCL9、CXCLl0升高，可能参与ILD的发生。进一步研究发现包含抗Jo-l抗体或抗R/抗R抗体和RNA的免疫复合物可作为内源性干扰素的诱导剂，在浆细胞样树突状细胞（PDCs）中可刺激干扰素的产生，导致I型干扰素系统内源性激活。抗PL-7抗体是另一种和ILD紧密相关的抗合成酶抗体，在日本人群中报道较多，同抗Jo-1抗体阳性患者相比，血清肌酶水平较低，肌肉损害和肌无力较轻。3.2抗信号识别颗粒（SRP）抗体：文献报道抗SRP阳性患者中约84%为多发性肌炎。抗SRP抗体阳性患者多表现为严重的对称性近端肌力减弱而导致明显的残疾、吞咽困难、和血清肌酸激酶升高，并有典型的皮肌炎的皮疹出现。并且这些患者常出现肌外症状和体征，ILD发生率23%，心脏受累少见，预后相对较好。患者不出现典型的肌炎组织学特征，大多数肌活检标本出现坏死性肌纤维，没有炎症渗出。一般认为抗SRP自身抗体是坏死性肌病的标记物，但抗SRP抗体在典型的多肌炎合并ILD发病机制中的作用仍未阐明。3.3临床无肌炎的皮肌炎（CADM）抗体（anti-CADM-autoazltibodies，抗CADM-抗体）：年日本学者在42例皮肌炎患者中有8例检测一种新的抗体，8例患者均为CADM，伴明显快速进展性ILD，其对应靶抗原的蛋白相对分子质量大约为000，故称为抗CADM-抗体。进一步研究发现，在CADM患者中，黑色素瘤分化相关基因-5（MDA-5）编码的RNA解螺旋酶是抗CADM-抗体的靶抗原。抗CADM-抗体阳性患者经常表现在ILD急性加重之前出现高铁蛋白血症，有时铁蛋白上升到极限值，这说明巨噬细胞活化可能参与抗CADM-抗体阳性ILD的发病机制。MDA-5和视黄酸诱导基因蛋白（RIG）-I一样，是细胞内病毒免疫的重要分子。既往的研究提示住病毒感染和肌炎之间存在某种联系，特别是以MDA-5为靶点的柯萨奇病毒。所以抗CADM-抗体的发现提示病毒感染可能在CADM合并快速进展性ILD的发病机制中起重要作用，但由于种族差异，快速进展ILD在北美人群的CADM患者中罕见。4、遗传学研究研究表明遗传和环境因素共同予以多发性肌炎，皮肌炎的易感性，皮肌炎易感性与IILA等佗基因DQAl*和DR3相关，多发性肌炎疾病活动性同肿瘤坏死因子（TNF）基因有关。多发性肌炎破肌炎患者普遍携带特殊的HLA-Ⅱ类分子的单体型，在高加索人多发性肌炎/皮肌炎合并ILD患者中，连锁基因DRBl*03-DQAl*05-DQB1*02形成一个单体型，同抗合成酶或抗PM/Scl抗体的强烈相关。在抗合成酶综合征的患者中，出现这种单体型患者预后较差；不伴ILD患者与抗Mi-2自身抗体相关的单体型DRBl*07-DQAl*02-DQBl*02相关，且预后相对较好。所以，CADM伴发ILD的发生种族差别可能由于遗传和环境因素对自身免疫现象的共同影响。目前研究表明，多发性肌炎/皮肌炎合并ILD的发病和进展涉及多种免疫细胞、细胞因子、自身抗体及遗传背景：I型干扰素信号通路及其诱导基因表达的改变在多发性肌炎，皮肌炎发病机制中的重要作用近年来受到越来越多的北京白癜风病医院哪个好北京白癜风治疗医院
