老年得子多神童
高龄女性的生育困难已成不争的事实。而民间传说多认为男性精子对生育的影响与年龄无关。近年来科学研究给出了证据，到底年龄对男性生育力有无影响？是好的影响，易生育优质后代，还是坏的影响，易生育不健康后代甚至流产？
老年得子多神童？
古代小说常描述这样的故事：某老员外家财万贯，一生多行善事，晚年纳妾，喜得麒麟。民羡“人瑞得子，必是神童旺家门”。
现代社会也有这样的事例：国外有名人精子库，被传得沸沸扬扬，希望用各界名人、诺奖得主的精子助孕，以期得到一批卓越的后代，改善人口素质。这些仅是人们美好的愿望。
功成名就人士的年龄多为四、五十岁以上，高龄男性精子孕育的后代，智商、情商真的能比肩甚至超过他的名人父辈吗？
齐白石78岁得子
精子会不会老呢？
传统上认为，与女性卵子不同，男性精子是每天新生，因此男性生育能力与年龄无关，只要性能力不受损，依然能生育健康的后代。事实果真如此吗？
类似女性生殖细胞发育，男性在其胚胎形成的24周就可以发现精原细胞。进入青春期后，处于分裂间期精原干细胞开始了周而复始的有丝分裂：部分精原细胞转化为精子细胞，最后逐步发育成精子；另一部分精原细胞再增殖，作为精原干细胞的一部分，因此，精子同样会随着年龄增长，外界不良因素和自身疾病逐步累加，精子质量也会逐渐下降。
高龄男性年龄界限尚不明确，通常引用的标准是男性年龄≥40岁。高龄男性生育力下降的影响因素有：氧化应激、炎症和免疫性疾病、性激素水平下降、遗传学及基因组稳定性改变、端粒酶的缩短、营养和生活方式、性功能和性活动的降低等。
年龄对男性生殖系统的影响
1睾丸体积改变男性年龄增长对睾丸体积的影响是渐进性的，60岁开始睾丸体积逐渐缩小，70岁以后其体积比18～40岁组男性睾丸小31%。
睾丸组织形态中，原始精原细胞数量减少，支持细胞数量减少，老龄化睾丸中每个支持细胞上初级精母细胞数量减少，致精子发生效能降低。间质细胞亦见多核化，细胞内脂褐质蓄积增加，数量减少。
2性激素改变男性血清睾酮水平会逐渐进入性腺功能减退的范围，在60岁以上、70岁以上和80岁以上的男子，睾酮水平下降的发生率为20%、30%和50%。游离T指数（T/SHBG）下降比总T水平下降更为显著。FSH水平升高，LH水平轻度上升或无改变。
3对机体的影响1）毒物接触的蓄积：长期不良的生活习惯，以及生活环境中的潜在危险因素（如吸烟、饮酒、职业暴露等），可直接损伤精子发生或生殖细胞DNA，接触后对精子数量和活力的影响可持续多年。
2）泌尿生殖道感染：附睾性腺感染发生率随年龄增加而增高（＜25岁为6.1%而＞40岁为13.65%）。
3）生殖器官病变：对雄激素敏感的器官随着年龄的增长，其敏感度下降，影响到整个生精过程以及精液质量指标。
4）血管性疾病：精索静脉曲张对生精细胞的长期损害、血管粥样硬化对勃起功能的影响等。
4精液常规指标下降：多数研究表明随着年龄的增加，精液体积、精子活动率、正常形态率逐渐下降。
1）精液量：年龄相关性精液体积减少是因为精囊功能不全、前列腺分泌液及蛋白质含量下降，造成精液体积减少和精子活动力退步。
2）精子活动率：活动精子、前向活动精子、快速活动精子分别以每年0.8%、0.9%、0.4%的速度下降；直线性、直线速度、平均轨迹速度分别以每年0.2%、0.2%和0.3%速度下降。
3）精子正常形态率：多数≥41岁男子都见有明显的精子形态学改变。正常形态精子比例下降和大核空泡精子（精子核空泡区＞50%）比例增加。
5精子DNA完整性受损针对年龄对精子DNA碎片的影响仍有争议，但多数研究表明精子DNA损伤率与男性年龄相关。随着年龄的增长，男性精液内氧自由基明显增多，造成精子DNA链损伤和断裂。细胞凋亡缺失增多，导致携有DNA损伤的精子增多，这是年龄的累积效应。
有研究表明，小于30岁的男性精子DFI（DNA碎片指数）为15.2%，大于45岁的男性平均精子DFI为32.0%，差异有统计学意义。
年龄对生育的影响
年龄对自然受孕能力的影响：GideonA等研究男性年龄对达到妊娠时间（TTP）的影响。（n=例妊娠女性，并排除其他因素），高龄男性达到怀孕目标的时间（TTP）延长。下图：
父亲年龄与生殖妊娠时间
横坐标为受孕时男性年龄，纵坐标为女性妊娠时间（TTP），表中可以看出50岁男性平均达到自然妊娠时间为26.2月，20～24岁男性仅需5.9月。
年龄对辅助生殖结局的影响
男性年龄是否会影响人类辅助生殖的结局，一直存在争议。但对60岁以上男性其妻卵子受精率、优质胚胎率、着床率明显下降无疑义。
随着男性年龄的增加，精子基因突变的可能性升高，碱基对交换、微缺失、微重复等错误更为频繁，可能影响蛋白质编码和(或)功能的新发突变增加。精子成熟过程中可能有表观遗传学的变化，导致胚胎发育不良、流产及其他负面影响。
有研究表明，男性大于45岁时，其妻IVF发生自然流产的概率高于25岁男性的2倍。
年龄对其子代出生缺陷的影响
1子代出生缺陷率：与25～29岁年龄组相比，40～45岁年龄组男性，死胎风险增加了24%；＞45岁组死胎风险增加了48%，低出生体重、早产儿的风险分别增加了19%和13%。
在排除母亲年龄因素后，随着子代父亲年龄的增加，出生子代发生唇腭裂、先天性心脏病、先天性髋关节脱位、气管食管瘘、食管闭锁、脊柱裂及四肢畸形等先天性疾病的比例有一定程度的升高。
2子代染色体病：胚胎或胎儿染色体非整倍体发生率约占30%～50%。大多数染色体非整倍体主要是孕产妇的原因，男性年龄的影响一直存有争议。
3子代性染色体数目异常：大约55%的性染色体异常病例是由于精子导致的(如:45，XO为80%;47，XXX为6%;47，XYY为%;47，XXY为50%)。
4子代常染色体显性遗传病：研究认为4种常染色体显性遗传病与子代父亲的年龄有关，分别是：软骨发育不全、Apert综合征、Marfan综合征、骨化性肌炎。
5子代精神认知障碍等疾病：超过40岁男性所生育子代，儿童孤独症(ASD)的发病率是小于30岁男性的5.75倍。
6子代精神分裂症：超过50岁男性所生育子代发生精神分裂症的比例是青年男性的1.66倍。高龄男性的生殖细胞发生基因突变可能提高子代精神分裂症的风险。
7子代情感障碍与癫痫：年龄≥50岁的父亲所生育子代发生双向情感障碍（BPD）风险比年龄30～34岁父亲增加了2.8倍。
8男性高龄对子代其它疾病的影响：高龄增加子代白血病、中枢神经肿瘤、乳腺癌、多发性硬化、肥胖的发病率。
高龄男性生育的处理
对高龄男性改善生育潜能方面的研究较少，目前认为应包含以下几个方面：
1精索静脉曲张的手术：精索静脉曲张影响精液参数、精子DNA碎片率。精索静脉的手术能够改善精液质量，提高男性生育潜能。
2抗氧化应激治疗：高龄男性抗氧化防御机制下降，随年龄增长出现氧化应激损伤。氧化应激使精子功能异常、DNA碎片增加，降低男性生育潜能。口服抗氧化剂可能有所改善。目前许多随机对照试验均证实口服维生素及抗氧化剂可以提高男性生育力，特别是老年男性。
3改善生活方式：①戒烟，目前越来越多的证据认为，抽烟降低精液的抗氧化应激能力，破坏精子DNA的完整性，并有累积效应。
②目前没有确凿证据显示慢性饮酒会降低男性生育潜能；但仍应避免过度饮酒。
③避免工作、生活中的有毒物质接触，避免阴囊暴露于高温环境。
4使用ICSI—IMSI技术（精子形态选择性单精子卵胞浆内注射）：常规ICSI时，在10×40高倍显微镜下挑选精子，“活动精子细胞器结构检测（MSOME）”，可以将精子放大0～倍，避免在ICSI时，挑选到形态异常精子。
近年来，男性生育年龄不断推迟，男性高龄对生育能力及后代生长发育的影响是个不容忽视的问题。建议35岁之前不想生育的年青男性，在不违反国家政策前提下，可以到人类精子库进行精子冷冻，做生育力保存。
本文作者：康跃凡
主任医师
福建省妇幼保健院辅助生殖技术研究室主任
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