武汉地区新型冠状病毒肺炎住院患者消化系统
中华消化杂志,,40方丹,马敬东,官佳轮,等摘要
目的
了解武汉地区新型冠状病毒肺炎（NCP）住院患者消化系统表现，为疾病防控和诊治提供参考。
方法
回顾性分析华中科技大学同医院中法新城院区NCP住院患者资料，如一般情况、核酸检测阳性率、疾病危重程度、发病潜伏期，以及起始症状和消化系统表现。比较需使用无创或有创辅助呼吸的危重型患者（危重组）与未使用辅助呼吸的非危重型患者（非危重组）的一般情况、核酸检测阳性率，以及消化系统表现。统计学方法采用连续性矫正卡方检验和独立样本中位数检验。
结果
例患者中，男例（47.9%），女例（52.1%）；中位年龄57岁；84.1%（/）的患者鼻咽拭子或咽拭子核酸检测阳性；危重组46例（15.1%），非危重组例（84.9%）。发病潜伏期为1～15d，中位期6d。起始症状以发热、咳嗽、乏力、食欲下降为主，分别占81.1%（/）、39.3%（79/）、54.7%（/）、50.2%（/）。79.1%（/）的患者于起病后1～10d出现消化道症状，包括恶心29.4%（59/），呕吐15.9%（32/），腹痛6.0%（12/）等。49.5%（/）的患者发生腹泻，中位出现时间3.3d，（3.3±1.6）次/d，持续（4.1±2.5）d；排除可能的药物相关性腹泻，腹泻发生率仍有22.2%，但仅6.9%（4/58）的患者粪常规发现白细胞或粪便隐血阳性。39.1%（/）的患者入院时出现ALT、AST或胆红素升高，其中ALT、AST≥80U/L者仅占7.9%（24/）和6.3%（19/）；合并胆红素升高者仅占2.0%（6/），平均水平为（37.4±21.1）μmol/L。危重组的中位年龄大于非危重组（65.5岁比56岁，P0.05），入院时肝功能异常者比例[67.4%（31/46）比34.1%（88/）]、AST轻度升高（40~80U/L）者比例[47.8%（22/46）比21.7%（56/）]均高于非危重组，差异均有统计学意义（x2=5.、18.、15.，P分别0.05、0.01）。两组间男性患者比例[58.7%（27/46）比45.9%（/）]、核酸阳性率[94.6%（35/37）比82.5%（/）]、有消化道症状者比例[85.0%（17/20）比78.5%（/）]、腹泻发生率[44.7%（17/38）比50.2%（/）]、入院时胆红素异常者比例[6.5%（3/46）比1.2%（3/）]比较，差异均无统计学意义（P均0.05）。
结论
武汉地区NCP住院患者消化系统症状较为突出，腹泻和转氨酶异常者比例较高，且危重型患者入院时肝功能异常者比例较非危重型患者更高，这将为NCP防控和诊治策略提供参考。
自9年12月以来，武汉发现多例聚集性不明原因肺炎，随即迅速蔓延至全国，乃至其他国家[1,2]。据国家卫生健康委员会官方网站数据，截至年2月17日24时，全国确诊例，其中死亡例[3]。病原证实为β属新型冠状病毒（novelcoronaviruses，nCoV），世界卫生组织将该病毒命名为9新型冠状病毒（9novelcoronavirus，9-nCoV），感染9-nCoV的疾病命名为冠状病毒感染疾病-19（coronavirusdisease9，COVID-19），国内称为新型冠状病毒肺炎（novelcoronaviruspneumonia，NCP）[4]。9-nCoV具有较强的传播力，经呼吸道飞沫和接触传播是主要的传播途径[5]。患者感染后潜伏期为1～14d，多为3～7d，最长可达24d。患者多以发热、乏力、干咳起病，少数患者伴有鼻塞、流涕、咽痛和腹泻等症状。病情发展后以肺炎为主要表现，乃至多系统器官功能障碍。轻型患者仅表现为低热、轻微乏力等，无肺炎表现[6]。多数患者症状轻微，预后良好[7]。
研究发现，9-nCoV主要通过血管紧张素转换酶Ⅱ（angiotensinconvertingenzymeⅡ，ACE2）进入细胞受体[8]，而ACE2不仅仅在呼吸道器官表达，在小肠、十二指肠呈高表达，结肠和肝也有表达[9,10,11]，提示消化系统也有可能是9-nCoV的靶器官。钟南山院士课题组对全国例NCP住院患者进行调查，部分患者有腹泻和呕吐等消化道症状，但比例较低，分别为3.7%和5.0%，且患者粪便中发现有9-nCoV核酸。部分患者转氨酶升高，发生率为21%～22%[12]。在临床诊治过程发现，武汉地区NCP住院患者消化道症状较为突出，患者易发生腹泻，转氨酶异常率较高，对NCP防控和诊治可能具有较大指导意义。本研究就武汉地区NCP住院患者消化系统表现进行总结，旨在为疾病防控和诊治提供参考。
对象与方法
一、研究对象
收集年1月27日至2月14日期间华中科技大学同医院中法新城院区例NCP住院患者资料。纳入标准：①武汉市居民；②有发热、咳嗽等症状，实验室检查发现白细胞或淋巴细胞降低，胸部CT检查示病毒性肺炎改变，且按国家卫生健康委员会《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》（试行第五版 修正版）[6]临床诊断为NCP者。由电子病历系统人工抽取和核对，病史部分通过手机电子问卷、纸质问卷进行补充和核实。排除因急诊入院数日后死亡诊断不明确者1例和资料缺失者15例，最终例NCP患者纳入研究。本研究通过华中科技大学同济医学院医学伦理委员会审核批准。
二、研究方法
回顾性分析患者的一般情况、核酸检测阳性率、疾病危重程度、发病潜伏期，以及起始症状和消化系统表现。比较需使用无创或有创辅助呼吸的危重型患者（危重组）与未使用辅助呼吸的非危重型患者（非危重组）的一般情况、核酸检测阳性率，以及消化系统表现。阳性率（%）=异常例数／该数据总例数×%。
三、统计学方法
应用STATA13.0软件进行统计学分析。呈正态分布的计量资料以±s表示，呈非正态分布的计量资料以中位数表示。计数资料以例数和百分数表示，组间比较采用连续性矫正卡方检验和独立样本中位数检验。P0.05为差异有统计学意义。
结果
一、一般资料与发病情况
例患者中，男例（47.9%），女例（52.1%）；年龄18～95岁，中位年龄57岁，其中40岁以下者52例（17.0%）；84.1%（/）的患者鼻咽拭子或咽拭子9-nCoV核酸检测阳性（1次检测且结果为阴性者未纳入统计）；危重组46例（15.1%），非危重组例（84.9%）。见表1。
表1
武汉地区新型冠状病毒肺炎住院患者一般情况和消化系统表现
患者均居住于武汉，从接触可疑人员或去过可疑场所开始计算发病时间，潜伏期为1～15d，中位潜伏期6d。其中例患者能详细回忆和完整记录起始症状，起病初期发热占81.1%（/），咳嗽占39.3%（79/），乏力占54.7%（/），食欲下降占50.2%（/），其他如咽痛、流涕、肌肉酸痛、头痛等占10.4%（21/）。见表1。
二、消化系统主要表现
起病和就诊过程中，79.1%（/）的患者出现消化道症状，于起病后1～10d开始出现，中位时间3d；其中，恶心占29.4%（59/），呕吐占15.9%（32/），腹痛占6.0%（12/）。见表1。
49.5%（/）的患者出现腹泻，出现于起病后1～8d，中位时间3.3d；患者腹泻可持续1～14d，平均为（4.1±2.5）d。腹泻次数每天最多可达9次，平均（3.3±1.6）次/d，其中34.3%为稀水便。通过病史核实，55.2%（58/）的患者腹泻发生于服用奥司他韦和（或）阿比多尔药后；排除药物相关性腹泻，推算仍有22.2%的患者出现非药物相关性腹泻。部分腹泻患者进行了粪便常规和隐血检测，但仅有6.9%（4/58）的患者出现粪便异常，其中镜下白细胞阳性占5.2%（3/58），粪便隐血阳性占1.7%（1/58），均未发现红细胞，符合病毒性腹泻特征。见表1。
39.1%（/）的患者在入院当天第一次实验室检查出现ALT、AST或胆红素水平升高。25.0%（76/）和31.9%（97/）的患者分别出现ALT、AST水平异常，平均水平分别为（79.1±57.5）、（74.3±65.6）U/L，其中ALT、AST水平轻度升高（40~80U/L）者分别为17.1%（52/）和25.7%（78/），≥80U/L者分别为7.9%（24/）和6.3%（19/）。仅6例（2.0%）的患者出现胆红素水平升高，平均水平为（37.4±21.1）μmol/L。见表1。仅1例患者ALT（U/L）、AST（U/L）显著升高，胆红素水平在正常值范围内，其ALP（U/L）、GGT水平（U/L）显著升高；其他患者ALP、GGT水平均无明显升高。1例患者因有肝脏基础疾病，肝功能显著异常，未纳入统计。
三、危重组与非危重组患者一般情况和消化系统表现比较
危重组中，男性占58.7%（27/46），中位年龄为65.5岁，核酸阳性率94.6%（35/37）；非危重组中，男性占45.9%（/），中位年龄为56岁，核酸阳性率82.5%（/）。危重组的中位年龄大于非危重组，差异有统计学意义（X2=5.，P0.05）；两组间男性患者比例和核酸阳性率的差异均无统计学意义（P均0.05）。见表1。
危重组与非危重组间有消化道症状患者比例、腹泻发生率比较[85.0%（17/20）比78.5%（/）和44.7%（17/38）比50.2%（/）]，差异均无统计学意义（P均0.05）。危重组入院时肝功能异常者比例高于非危重组[67.4%（31/46）比34.1%（88/）]，差异有统计学意义（x2=18.，P0.01）。其中，危重组ALT轻度升高（40~80U/L）者比例、胆红素异常患者比例与非危重组比较[28.3%（13/46）比15.1%（39/）和[6.5%（3/46）比1.2%（3/）]，差异均无统计学意义（P均0.05）；危重组AST轻度升高（40~80U/L）者比例高于非危重组[47.8%（22/46）比21.7%（56/）]，差异有统计学意义（x2=15.，P0.01）。见表1。
讨论
NCP传播力强，传染速度快，老年人和有慢性基础疾病者预后较差[13]。国家卫生健康委员会《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》（试行第五版 修正版）[6]指出，目前所见传染源主要是9-nCoV感染的患者，无症状感染者也可能成为传染源。经呼吸道飞沫和接触传播是主要的传播途径，气溶胶和消化道等传播途径尚待明确。有关病毒致病机制的研究尚处于起步状态。
临床工作中发现，NCP患者虽以发热、咳嗽为主要起病表现，病程中也容易出现乏力、纳差等症状。本研究发现54.7%的患者出现乏力，而合并消化道症状者高达79.1%。其中食欲下降占50.2%，恶心、呕吐发生率分别为29.4%、15.9%。考虑疾病本身原因，以及发热、对疾病的焦虑、长时间就诊排队、药物胃肠道反应等因素，均可能诱发消化道症状。
值得注意的是，本研究结果显示，武汉地区NCP住院患者腹泻比例（49.5%）较高，腹痛比例相对较低（6.0%）。较多患者起病后接受了奥司他韦和（或）阿比多尔等抗病毒治疗，而此类药物容易引起腹泻[14]，与药物有关的腹泻比例占55.2%，远远高出药物说明书提供的腹泻不良反应发生率，提示此类药物治疗NCP更容易引起腹泻。在排除药物因素所致腹泻后，有腹泻史者仍占22.2%，甚至个别患者以此起病。此前钟南山课题组报道例NCP患者，腹泻发生率为3.7%，呕吐发生率为5.0%[12]。武汉地区NCP住院患者腹泻发生率明显高于全国水平，不排除与病毒毒力、发病人群有关。另外，本课题组对较多患者病史进行了电子和纸质问卷调查，获取资料较单纯电子病历记载可能更为详细。需要指出的是，NCP患者腹泻虽然可达平均（3.3±1.6）次/d，但粪常规多无异常，且以蒙脱石散、益生菌、黄连素等治疗后能较快好转，或自行好转。个别患者有较为严重和顽固的腹泻，均与使用奥司他韦和阿比多尔有关。
有研究发现，在62个粪便样本中有4个（6.5%）检测出9-nCoV核酸，部分患者直肠拭子检测也呈阳性[12]。近日钟南山团队在患者粪便中检出活的9-nCoV[15]。随后，医院也在患者粪便中发现病毒核酸，其中1例患者并无腹泻等肠道表现，且3例患者在咽拭子核酸检测转阴后，粪便核酸检测仍呈现阳性[16]。这提示，患者粪便也可能有传染性，不排除粪-口传播或者粪-呼吸传播是新的传播途径。因为时间、检验等限制，华中科技大学同医院尚未开展粪便核酸检测业务，因此不了解本研究所纳入患者粪便中9-nCoV核酸阳性率。但是武汉地区患者腹泻比例较高，如果部分患者粪便内亦有9-nCoV活病毒，这将为该地区防疫政策的带来挑战。
如前所述，现已发现ACE2是9-nCoV进入细胞的受体，而ACE2在小肠、十二指肠、结肠有表达[9,10,11]，提示消化道也有可能是9-nCoV的靶器官，或可在一定程度上解释患者腹泻症状，而腹泻患者粪便常规大多无红细胞和白细胞，也符合病毒性腹泻特征。患者腹泻，除药物、疾病本身因素外，也有可能与早期发热、消化功能紊乱有关。关于NCP患者腹泻机制及其在疾病传播途径上的意义，仍需要进一步研究。
国家卫生健康委员会《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》（试行第五版 修正版）指出，部分患者可出现肝酶、LDH、肌酶和肌红蛋白水平升高[6]。本研究也发现39.1%的患者入院时肝功能异常（ALT、AST、胆红素升高），但ALT、AST多为40～80U/L，≥80U/L者不足8%，仅2.0%的患者出现胆红素升高。仅1例患者ALT、AST水平显著升高，其ALP、GGT水平也显著升高；其他单纯ALT、AST升高或轻度黄疸者未发现ALP、GGT明显升高。。1例患者因有肝脏基础疾病，肝功能显著异常，未纳入统计。部分患者易出现乏力、肌肉酸痛症状，或与肌酶谱升高存在联系。ACE2亦在肝脏中有表达[17]，不能排除9-nCoV亦可作用于肝脏，诱发肝酶升高。同样，因为患者起病早期多使用抗病毒药物或其他药物，也需要考虑药物性因素所致肝酶谱升高。本课题组注意到，部分患者入院时仅有白蛋白水平下降，而ALT、AST、TBil水平均在正常值范围内，考虑与病程、饮食、消耗有关，故未直接纳入肝功能异常，未对其做具体统计和分析。由于本研究进行时绝大部分患者尚未出院，因此无法对患者肝功能和病情转归进行观察和分析，有待后续继续研究。
本研究还分析了使用辅助呼吸的危重型患者消化系统临床表现。危重组与非危重组间男性比例、核酸阳性率、有消化道症状者比例、腹泻发生率的差异并无统计学意义，可能与危重组基数相对较小有关。危重组患者入院时第1次肝功能检查异常率明显高于非危重组（67.4%比34.1%），但是以AST轻度升高（40~80U/L）为主。这提示，如果患者入院时即有肝功能异常，后期进展为危重型的概率相对较高。但是，非危重型患者肝功能异常率也高达34.1%，不推荐将其作为病情变化的主要指标。危重组与非危重组患者入院时胆红素异常率分别为6.5%和1.2%，但差异无统计学意义。
综上所述，武汉地区NCP患者大部分存在消化道症状，腹泻和转氨酶异常者比例较高，使用辅助呼吸的危重型患者入院时肝功能异常者比例更高，这将为NCP防控和诊治策略提供参考。
致谢：医院中法新城院区（NCP医院）一线工作的本院和外援医务人员在资料收集过程中给与的无私帮助。愿此生仅此一役，愿病患早日康复，愿战友平安归来！
消化科空间
