炎症性肠病相关肌肉损害疾病的研究进展
文献来源：中华炎性肠病杂志，年7月第4卷第3期
作者：吴丹杨洋魏艳玲陈东风
作者单位：医院消化内科
通信作者：陈东风
引用本文：吴丹,杨洋,魏艳玲,等.炎症性肠病相关肌肉损害疾病的研究进展[J].中华炎性肠病杂志,,04(03):-.DOI:10./cma.j.cn--
炎症性肠病（IBD）是一种病因不明的非特异性慢性肠道炎性疾病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。肠外表现在IBD中较为常见，但临床医生对IBD相关的肌肉损害了解不足，当患者以肌肉损害为首发表现时容易被误诊漏诊。本文就IBD相关肌肉损害发生的机制及研究现状和进展进行综述，以提高临床医生认识及诊治水平。炎症性肠病（inflammatoryboweldisease，IBD）是一组病因不明且以反复发作和缓解为特征的非特异性慢性肠道炎性疾病，包括溃疡性结肠炎（ulcerativecolitis，UC）和克罗恩病（Crohn′sdisease，CD），临床表现为腹痛、腹泻、便血等。约有5%~50%的IBD患者出现肠外表现（extraintestinalmanifestations，EIM），包括皮肤、骨关节、肝、胆、肺及肌肉损害等。
近50%的IBD患者一生中至少发生1次肠外表现，其中高达53%的患者出现肌肉骨骼系统受累的相关肌肉临床症候群，如无力、活动受限及肌肉疼痛。
临床医生对IBD相关肌肉损害了解不足，本文就其机制及相关临床疾病的研究现状和进展进行综述，以提高临床医生的认识及诊治水平。
一、IBD相关肌肉损害的病理学特征、发病原因和机制
1．IBD相关肌肉损害的病理学特点：主要改变为肌细胞萎缩、肌纤维减少及肌肉间质内、间质小血管周围可见淋巴细胞、炎性细胞和组织细胞浸润，晚期肌纤维萎缩、纤维化，肌纤维肿胀变性等，肌活检可见肌炎、间质炎性细胞浸润及肌坏死。
2．IBD相关肌肉损害的病因：从机体能量代谢的角度，IBD可以归类为与蛋白质-能量营养不良（protein-energymalnutrition，PEM）相关的慢性胃肠道炎性疾病。
PEM的发生是由饮食摄入不足、局部及系统性炎症反应引起的能量消耗增加、消化和吸收受损以及肠道炎症反应和溃疡性病变所致蛋白质渗漏等因素引起，可导致骨骼肌和脂肪组织体积减少。
IBD肌肉损害最常见的原因是摄食量下降、吸收功能受损、腹泻等。临床上常出现乏力、耐力受损、肌力不足、消瘦等症状，原因一方面是营养不良、能量不足，另一方面也存在肌肉形态、结构、肌容量及肌肉功能的改变。
根据IBD患者的人体成分分析，可以归类为精瘦质量缺失（lossofleanmusclemass）范畴，可导致肌肉强度和耐力指数降低，并且与IBD老年患者的发病率、病死率和生活质量（qualityoflife，QoL）明显相关，其中少肌症和肌萎缩最为常见。
Bryant等对IBD患者体质成分数据进行回顾分析发现，与健康组相比，IBD患者体质成分出现明显改变。
一项研究报告将例IBD患者的体质成分与健康对照组进行比较，发现37%的CD患者体质指数（bodymassindex，BMI）明显降低，28%的CD患者的非脂组织（fat-freemass，FFM）显著减少，并且与对照组相比，新诊断的CD患者FFM增加，而长期慢性病程患者FFM显著减少。
上述资料表明适当管理年轻的IBD临床患者的体质成分有利于临床结局改善。还有研究表明，CD患者的BMI、FFM、脂肪组织（fatmass，FM）和骨密度（bonemineraldensity，BMD）比UC患者下降更多，并且有1/3的CD患者体质成分发生改变，表现为BMI、FFM和FM降低。
IBD体质成分改变的潜在机制包括热量摄入减少或消耗增加，更重要的是促炎细胞因子的分泌可能改变能量代谢、蛋白质转换和能量底物的利用而引起代谢紊乱。
由于CD患者的小肠病变或小肠切除而导致的吸收不良，可导致蛋白质丢失肠病和胆盐循环不足及体力缺乏，糖皮质激素可导致精瘦组织分解代谢增加，因而可增加FM。
3．IBD相关肌肉损害的发病机制：IBD患者除肠道炎症反应外，还可出现全身系统性炎症反应，血液白介素（IL）-6、C-反应蛋白、肿瘤坏死因子（TNF）等炎性介质水平常常升高。Haddad等给大鼠注射IL-6后制作的IBD模型研究发现，其肌肉总蛋白含量下降9%，肌原纤维蛋白下降17%，肌肉明显萎缩。
在IL-6大鼠炎症反应模型中，肌肉组织的JAK/STAT通路明显激活，进而促进SOCS-3mRNA表达，从而影响肌纤维合成代谢、骨骼肌的形态和功能。有研究报道，SOCS-3可以通过IGF-1诱导S6K1在肌肉中表达明显下降，从而促进骨骼肌分解，导致骨骼肌萎缩。
IBD患者的IL-6、TNF-α的水平与肌肉质量损失和力量下降密切相关。在系统性炎症反应情况下，IL-6、TNF-α等炎性因子导致肌肉组织对生长激素（growthhormone，GH）产生抵抗，导致肌肉蛋白合成下降，同时通过AKT途径促进肌肉萎缩因子MuRF-1、Atrogin-1表达上调，还可通过下调mTOR，活化泛素-蛋白酶体系统打破肌肉蛋白合成与降解平衡，进而抑制肌肉组织蛋白合成，促进肌肉萎缩。
Figueiredo等采用IL-10基因缺陷小鼠（IL10-/-）IBD模型，同样发现小鼠肌肉质量、肌纤维横截面积（crosssectionarea，CSA）显著下降，小鼠肌纤维组织中有IgG沉积和不同程度的炎症反应，这也可能是IBD肌肉损害的机制之一。
评估IBD患者肌肉损害时，可检测TNF-α、IL-6、IL-17、IFN-γ、IGF-1以及肌肉生长抑制素（myostatin）和肌酸激酶水平，这些指标的升高提示IBD患者肌肉损害的可能。
二、IBD相关肌肉损害的肌肉功能评价
肌肉功能的评估有助于明确IBD患者肌肉、骨骼或者神经系统损害情况，对确定IBD相关肌肉功能障碍有重要价值。肌力检测是肌肉功能评定的重要方法，其中徒手肌力评定（manualmuscletest，MMT）将肌力分为0~5级，用于描述肌肉功能高低程度。
运用等速肌力测试仪、握力仪、手持测力计、背力计和捏力计等仪器定量检测肌力，尤其是在下肢肌群功能评估中已有较多报道。还可通过神经电生理检测法如肌电图（electromyogram，EMG）、神经传导速度测定、反射检查、诱发电位检查等检测肌肉功能。肌肉超声可以有效地观测肌肉形态参数，如肌纤维长度、羽状角、肌肉厚度、肌肉横截面积等，从而评估肌肉形态和功能。
Lehtine等报道了冈上肌体积和生理横截面积间存在显著相关，因此对肌肉体积的准确测量有助于评估肌肉萎缩情况及功能水平，有利于设定康复方案及判断预后。
肌肉超声检查的优点是安全、非侵入性、费用较低、灵敏简单、快速定量、可重复性好，有利于监测疾病进程和指导临床康复治疗。
与传统的肌肉活检相比，MRI对于肌肉组织病变及程度有较高的分辨率，且更加全面，具有无创性、可重复性好、灵敏度高的特点。
三、IBD相关肌肉损害疾病
1．少肌症（sarcopenia）：是一类进行性的肌量减少和肌力减退，伴有机体功能下降的临床疾病，并被定义为精瘦质量缺失，伴随力量降低，在受慢性炎症反应或营养不良等因素影响的人群中可提早出现并"加速发展"，致残率和病死率较高。
CD患者可伴随骨骼肌质量减少和力量减弱，局部肌肉疲劳增加。IBD患者相关少肌症较为常见，且不易通过临床BMI评估进行识别。欧洲的一项研究发现，60%的CD患者出现肌肉减少，伴随肥胖风险增高、住院时间延长和临床结局差。
IBD患者通常由于肠道炎症反应和血清炎性细胞因子水平升高等因素而成为罹患少肌症的高风险人群。同时少肌症也是IBD疾病控制不佳的标志，是IBD患者骨量减少和骨质疏松的独立预测因子。
一项研究发现，与健康组比较，少肌症患者步态速度小于1m/s[17]。在临床上可以采用营养筛查或营养评估，或者通过生物电阻抗法（bioimpedentiometry，BIA）或DEXA（dual-energyX-rayabsorptiometry，DEXA）等方法判断IBD患者是否存在少肌症。
握力是衡量全身肌肉性能的有效指标，与低肌肉质量和少肌症有很强的相关性，应该将其纳入IBD患者的常规测量评估，老年人中步态速度小于1m/s，年轻人非脂组织小于20%时，可诊断为少肌症。治疗方法包括控制肠道炎症反应、纠正营养不良和适度体力锻炼等。有CD患者在使用英夫利西单克隆抗体治疗后，少肌症得到逆转，这可能与血清TNF-α、IL-6等炎性因子减少有关。
营养优化，特别是维生素D，对于肌肉功能恢复有重要作用。
一项针对55例IBD患儿（5~19岁）的观察发现以维生素D替代治疗后骨密度和肌肉功能均得到明显改善，这提示应该重视并考虑IBD患者的维生素D替代治疗。中国抗癌协会推荐补充维生素D（D2或D3）应作为少肌症的治疗方案之一，剂量应参考血清25-羟维生素D水平，血清目标值为nmol/L。IBD患者进行定期的抗阻运动可以改善肌肉疲劳，提高生活质量。
2．肌萎缩症（musclewasting）：指肌肉质量和强度的丧失，也是较常见的IBD相关肌肉损害性疾病。研究显示，即使在IBD早期，肠道炎症反应及营养不良也可引起肌肉的CSA减少。
另一研究发现CD患者的肌肉体积小于健康组，并且在分子水平上证明了CD患者的肌磷酸化程度较低，总Akt比率下降，提示肌肉蛋白质合成能力减弱，表现为肌肉质量的净损失。
IBD相关肌萎缩患者的血清白蛋白可在一定程度上反映肌肉合成与分解代谢的动态状态，除控制肠道炎症反应是治疗IBD肌萎缩的前提外，β-羟基-β-甲基丁酸（beta-hydroxy-beta-methylbutyrate，HMB）作为营养补充剂也有利于肌肉质量和功能的恢复；IGF1类似物能刺激蛋白质合成、肌细胞分化和肌肉肥大，并抑制蛋白质降解；生长素能通过生长激素增加IGF1水平；大豆异黄酮、曲古抑菌素A（TSA）和环加氧酶2（Cox2）抑制剂治疗似乎对减轻肌萎缩有一定效果。
营养调节，特别是饮食中的氨基酸，可能有助于预防或减轻疾病引起的肌肉消耗。目前，高热量高蛋白补充剂已被证明能有效减轻肌肉损失从而治疗肌萎缩症，长期补充蛋白质、氨基酸（或代谢产物）或长链N-3脂肪酸等可显著改善精瘦体质。
另外适度运动锻炼也是预防或减缓IBD相关肌萎缩症的最有效的方法。
3．肌炎（myositis）：IBD与免疫紊乱密切相关，除可损害骨骼肌外，还可导致其他肌肉损害。眼眶肌炎（orbitalmyositis）是眼外肌的一种急性或慢性非特异性炎症反应，常可导致眼眶假瘤。
CD患者可以并发眼眶肌炎，表现为浸润性和占位性的眼眶病变，通常是以急性疼痛、上睑下垂、水肿和所涉及的眼部结构的红斑为特征，女性患者偏多。眼水平直肌常受累，查体可发现眼球活动受限，眼睑和结膜水肿，但视力不受影响。CT可发现1个或多个眼肌弥漫性增厚，但MRI对IBD相关眼眶肌炎临床诊断价值大于CT。
双侧眼眶肌炎可能是IBD的早期表现，常被误诊为甲状腺眶病变（眼病），但如果所有甲状腺检查均为阴性，则应考虑IBD，此时临床医生应筛查肠道病变。对于慢性和难以控制的眼眶肌炎患者的治疗，可以选择抗TNF-α单抗。IBD相关眼眶肌炎具有自限性，并且对短程类固醇反应效果好，免疫抑制剂也有一定效果。临床上应特别注意漏诊误诊以眼眶肌炎作为首发或突出临床表现的IBD。
Christopoulos等报道了1例CD伴局限性腓肠肌炎的患者，提出腓肠肌肌痛综合征也可是CD罕见的肠外表现，可由非特异性肌炎、肉芽肿性肌炎或血管炎引起，多早于CD诊断，与CD活动性无关，可表现为肌痛、肌无力。
肌肉组织活检可见肌炎，间质可见炎性细胞浸润、肌坏死、肉芽肿形成等。虽然肌肉活检是诊断出IBD相关肌炎的金标准，但敏感性较低，约1/4的患者肌肉活检正常。
4．纤维肌痛症（fibromyalgia）：当IBD患者出现3个月以上的全身慢性疼痛和多个压痛点时应考虑纤维肌痛。临床上可根据全身疼痛指数（widespreadpainindex，WPI）评分大于7分和症状严重度（symptomseverityscale，SSS）评分大于5分或者WPI评分为3-6且SSS评分大于9分，则可诊断为纤维肌痛症。
除可选用三环类抗抑郁药（tricyclicantidepressant）、阿米替林（amitriptyline）和去甲替林（nortriptyline）作为一线药物外，还可以选用抗惊厥药、普瑞巴林、度洛西汀和乳酸菌等药物，对IBD相关纤维肌病有一定效果。
四、IBD治疗药物相关肌肉损害
有报道显示UC患者在使用5-氨基水杨酸（5-aminosalicylicacid，5-ASA）和糖皮质激素治疗后出现四肢肌肉疼痛[32]，而停药后症状迅速缓解。肌肉活检显示与临床诊断一致的有毒性肌病。但目前5-ASA和糖皮质激素引起的肌肉损伤的机制和原因仍有待进一步研究。
综上所述，炎症性肠病除肠道受损以外，还可累及全身各个系统，IBD相关肌肉损害是较为少见且易被忽略的肠外表现。应注意以肌肉损害为首发或突出症状就医的患者有无肠道病变，及时安排肠镜、腹部CT等检查，以免漏诊误诊IBD相关肌病。
另一方面应对IBD患者进行营养筛查或评估，
