燃石发表罕见一例携带CDK4和MD
导语
炎性肌纤维母细胞瘤(inflammatorymyofibroblastictumor,IMT)是一种比较少见的间叶性肿瘤，由分化的肌纤维母细胞性梭形细胞组成,常伴大量浆细胞和/或淋巴细胞，目前发病机制尚不明确。IMT常见于肺部，胃部发生IMT相对比较罕见，具有局部侵袭性行为学特征的尤其少见。另一方面已有研究表明约在85%的IMT患者肿瘤中可以检测到基因融合变异，且大部分的基因融合变异已有获得FDA批准的TKI[1]。因此，对于IMT进行NGS检测可以更好的了解其分子特征，探索靶向治疗机会及了解分子特征对于肿瘤侵袭行为的影响。
医院胸外科何嘉主任与燃石医学合作，利用燃石医学OncoScreenPanel发现一例罕见女性胃炎性肌纤维母细胞瘤患者携带CDK4和MDM2双扩增[2]，该案例发表在Cancerbiologytherapy上。
研究简介
一位68岁女性患者，因吞咽困难两年就诊，CT检查发现胃贲门处有一不规则软组织肿块，大小约4.5×3.1cm，并接近侵犯脾脏。胃镜（Esophagogastroduodenoscopy，EGD）和超声内镜（endoscopicultrasound，EUS)检查见贲门后壁有一不规则低回声溃疡型病灶，考虑为癌。超声引导下对幽门、胃角、贲门穿刺细胞学检查显示为慢性粘膜炎症伴轻度肠上皮化生。由于仍怀疑有恶性肿瘤成份，因此对患者进行了手术，术中在食道与胃交界处发现一个实性肿块，侵及脾脏和横纹肌(膈肌)。标本经病理和免疫组化检查显示肿瘤起源于贲门肌层及粘膜下层，侵及脾脏和部分膈肌，综合诊断结果为胃炎性肌纤维母细胞瘤。患者于术后表现良好，没有接受后续治疗，截止文章发表前的CT检查显示并没有肿瘤复发或者转移迹象。
由于该患者被诊断为胃炎性肌纤维母细胞瘤，具有一定侵袭性，何嘉主任决定对其手术标本进行IHC检测，并尝试使用燃石OncoScreenPanel进行NGS检测，探索其分子特征。
NGS结果显示，肿瘤组织中包括ALK，ROS1等基因融合以及常见致癌基因均为阴性，检出CDK4拷贝数扩增（CN=4.46）和MDM2拷贝数扩增（CN=5.63）（图1）。IHC结果同样检测到CDK4和MDM2阳性，并且证实对应蛋白发生过表达。IHC同样显示ALK和p53为阴性，IHC检测结果与NGS结果一致。
图1.OncoScreenPanel基因检测结果显示CDK4和MDM2拷贝数扩增。
图2.IHC检测结果。a.CDK4阳性；b.MDM2阳性；c.ALK阴性；d.p53阴性。
截止目前为止，仅报道过1例（口腔）IMT中CDK4和MDM2均为阳性的案例，但是也仅仅是通过免疫组化分析，未进行遗传学检查[3]。本案例是首篇发表的在这种具有较强的局部侵袭性的胃IMT患者中CDK4和MDM2双基因拷贝数扩增的案例，提示其可能是IMT发生的潜在的致病驱动因素。
讨论和启发
NGS技术目前正被广泛应用于常规临床实践中，不论是对于肿瘤患者的靶向用药指导，药物疗效的评估，预后的预测，复发监控等方面均体现出了高效快速的优势，特别是针对一些罕见的肿瘤，使用NGS检测可以对这些肿瘤的分子特征提供大量数据信息，为探索肿瘤的发生及潜在的治疗靶点提供可靠的数据基础。
本案例也给我们一些启发，已报道的研究提示IMT多见ALK等基因融合变异[1][4]，少见局部侵袭性行为，而本案例则显示该侵犯脾和膈肌的胃IMT肿瘤ALK/ROS1基因阴性，而MDM2/CDK4双基因拷贝数扩增并且表达阳性。
已知MDM2通过靶向p53促使蛋白酶体降解并阻断其反式激活域使其失活，而CDK4则通过与cyclinD1形成复合物使RB蛋白磷酸化，导致其抑制细胞生长的作用失活，从而参与细胞周期进程。MDM2和CDK4通过不同的机制干扰细胞周期。由此推测，其中一种途径失去功能的时候可能有另一种途径保留其功能来达到平衡。如果这两个基因同时发生扩增则阻断了这两条通路，那么就可能对细胞周期的干扰产生协同效应。提示本案例检测到的CDK4/MDM2双基因拷贝数扩增可能是IMT另一种潜在的致瘤驱动因素，也是发生恶性侵袭行为的原因，值得进一步研究。
另一方面，该案例通过NGS检测到患者存在CDK4/MDM2双基因拷贝数扩增，也对未来的靶向治疗提供了潜在的机会。针对CDK4/MDM2双靶向治疗的细胞学研究提示，使用RG(MDM2抑制剂)和哌柏西利(CDK4抑制剂)联合处理去分化脂肪肉瘤细胞系可以促进细胞凋亡，PDX模型分析结果显示与单一药物作用相比，联合方案降低了肿瘤生长速度，并显著提高了中位无进展生存期[5]。另外，MDM2抑制剂ALRN-联合哌柏西利在p53野生型/MDM2扩增或MDM2/CDK4双拷贝数扩增实体瘤中的IIa期临床研究正在进行中（NCT）。
参考文献
[1]LovlyCM,etal.Inflammatorymyofibroblastictumorsharbormultiplepotentiallyactionablekinasefusions.CancerDiscov.;4(9):-.
[2]HeJ,etal.DoubleamplificationsofCDK4andMDM2inagastricinflammatorymyofibroblastictumormimickingcancerwithlocalinvasionofthespleenanddiaphragm.CancerBiolTher.;19(11):-.
[3]BrooksJK,etal.OralinflammatorymyofibroblastictumordemonstratingALK,p53,MDM2,CDK4,pRb,andKi-6immunoreactivityinanelderlypatient.OralSurgOralMedOralPatholOralRadiolEndod.;99(6):-
[4]CoffinCM,etal.Inflammatorymyofibroblastictumor:
