服降脂药时,出现肝功能异常怎么办
很多降血脂药物都可引起肝损害，而血脂异常患者往往同时使用多种药物；高脂血症及其伴随的肥胖、糖尿病本身亦可导致NAFLD及其相关肝酶异常。因此，在降血脂药物治疗期间出现肝功能异常者，需要认真加以区分是原发疾病本身直接引起的肝损害，还是药物性肝病以及何种药物引起的肝损害。
明确肝损害的性质
在他汀等降血脂药物开始治疗后6至8周，应复查肝功能生化指标，如果肝酶没有变化且无剂量增加要求则1年评估1次肝酶；如果需调整剂量，肝酶应在调整剂量治疗6-8周后复查。
对于接受降血脂药物治疗的患者新近发现的肝酶异常，应在短期内复查以排除检测误差；其次，需排除急性心肌梗塞、弥漫性心肌炎、多发性肌炎、多发性皮肌炎、溶血性贫血、甲状腺功能亢进等肝外疾病所致的酶学异常，这些患者转氨酶以AST轻度增高为主（AST/ALT比值大于1），伴肌酸激酶和乳酸脱氢酶增加，如果转氨酶显著增高则需考虑这些疾病累及肝脏；对于真性肝酶异常者，需分析其肝损害的性质（肝炎和/或胆汁淤积）及程度，总胆红素增高、凝血酶原时间延长、前白蛋白下降提示重症肝炎；最后，结合病史和相关检查以明确肝脏损害的可能原因。
判断肝损害的原因
1.药物性肝损伤
降脂药物治疗期间出现肝功能异常首先应证实或排除药物的不良反应（药物性肝损伤）的可能，停药后肝功能指标显著改善，再用可疑药物肝损伤再次出现，有助于药物性肝损伤的确诊。常用的他汀类、贝特类、烟酸类、胆汁结合树脂等降血脂药物都有不同程度的肝毒性，这些药物诱导的肝损伤大致可分为肝炎型、胆汁淤积型和混合型三大类型。肝炎型以乏力、食欲不振及血清ALT和AST增高为主要表现，严重时可有黄疸、皮肤粘膜出血倾向、肝性脑病、凝血酶原时间延长和白蛋白下降等肝功能衰竭的表现；胆汁淤积型以黄疸、皮肤瘙痒及血清总胆红素、ALP和GGT增高为主要表现；混合型兼有上述两型的表现。
他汀类药物的肝脏不良反应除涵盖以上3种类型外，还包括一种称为transaminitis现象的特殊类型。transaminitis现象主要表现为无症状性孤立性转氨酶增高，这种肝酶增高与肝组织学损伤之间缺乏令人信服的证据，或者说这种肝酶增高常不伴有肝组织损伤。transsminitis现象推测可能与他汀类药物引起肝细胞膜脂质成分改变导致肝细胞膜通透性增加和肝酶渗漏有关。transaminitis现象具有以下特点：肝酶升高低幅度（小于3倍ULN）、暂时性、生理性“适应”过程而非病理性后果。如果继续应用他汀类药物治疗，肝酶可保持稳定或恢复正常，提示肝酶增高不会增加患者对他汀类药物肝毒性的易感性。
在他汀治疗过程中新发肝酶异常时，目前就如何鉴别transaminitis现象与肝炎型肝损伤尚无统一标准。“HyRule”标准将上市后药物诱导肝毒性白皮书将药物诱导的肝损伤定义为药物诱发ALT超过3倍ULN或胆红素超过2倍ULN，也有学者提出以ALT超过10倍ULN作为鉴别transaminits现象与肝炎型肝损伤(真性肝毒性)的依据。他汀类药物诱导肝损伤最常见的组织学表现为门脉区炎症伴轻度碎屑样坏死及局灶性门脉周围纤维化。他汀相关肝脏损伤表现为胆汁淤积型和混合型肝损伤者少见，混合型肝损伤中因急性肝衰竭导致死亡或肝移植的病例罕见。散在性病例报道显示，罗苏伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀可诱发自身免疫性肝炎，停药后自身免疫性疾病常可逆转。
氯贝丁酯导致血清转氨酶异常的概率高，转氨酶中度升高者占10%，偶见肉芽肿性肝炎和胆汁淤积性黄疸。非诺贝特引起转氨酶升高的概率可高达20%，少数表现为胆汁淤积性肝炎和慢性肝炎。相比而言，吉非贝齐致肝损害的证据不多。烟酸类发生肝功能异常的比率高达30%，每日服用3g持续1年以上者3%出现黄疸。烟酸铝等缓释剂型更有可能造成肝损害，而且比短效烟酸更早地出现黄疸，少数患者出现胆汁淤积和急性肝衰竭。
2．合并NAFLD或并发其他肝病
高脂血症与脂肪肝关系密切，20%～92%的NAFLD合并高脂血症，这种病例在应用调脂药物过程中出现肝损害有可能是NAFLD本身的表现，因为NAFLD为富裕地区肝功能异常和慢性肝病的首要病因。这类患者往往有近期内体重增加和腰围增粗，伴血糖、尿酸、血脂等代谢指标恶化，超声波和CT等影像学检查提示脂肪肝或脂肪肝程度加重。
与药物性肝病不同，NAFLD患者肝功能异常一旦出现，短期内很少波动，主要表现为ALT和（或）GGT持续轻度增高，AST/ALT比值通常小于1.3，而碱性磷酸酶（ALP）增高不明显。此外，在降血脂药物漫长的治疗过程中，患者有可能因新发病毒性肝炎、酒精性肝炎，缺血性肝炎、以及胆囊炎和胆源性胰腺炎急性发作而导致肝功能异常，因此需将这些疾病列入肝功能异常患者鉴别诊断的范畴。
判断是否需要调整治疗方案
在降血脂药物应用过程中一旦发生药物性肝损害，应及时换用降脂药物或适当减量以免病情恶化和血脂反弹。对于哪些降血脂药物应用指征不强者，即使其肝功能异常肯定不是药物所致，亦应及时停药或减少调脂药物种类和剂量。肝脏不良反应是导致他汀类药物治疗中断的主要原因之一。他汀治疗过程中出现肝酶异常时是否就须立即停药呢？首先需区分是transminitis现象还是肝炎型肝损伤。如果患者为无症状性孤立性轻度肝酶增高（ALT正常上限3倍），可继续他汀类药物治疗，6周内重新检测肝脏生化指标。如ALT恢复正常可继续他汀类药物治疗；如ALT持续增高，则应中断他汀类药物治疗，并排除是否合并病毒性肝炎、自身免疫性肝病、胆道疾病、酒精性肝病或药物相互作用等。如果患者ALT增高正常上限3倍或伴有胆红素增高，应立即中断他汀类药物治疗；并给予保肝药物治疗后重新评估，如恢复正常，仍可以低剂量同种他汀或改用其他类型他汀治疗。
临床研究表明，在高脂血症的处理中过度用药和用药不够的情况均存在。目前降脂治疗中存在两大问题，一是由于为追求优越的降脂效果而加大剂量或滥用降脂药物；二是追求完美的降脂疗效，联用他丁与贝特类降脂药。我们认为脂肪肝病人应权衡利弊，慎重考虑是否需要应用降血脂药物，用药目的主要是防治心脑血管事件，而非促进肝内脂肪消退和降低血清转氨酶。对于不伴有高脂血症的脂肪肝患者原则上不用降血脂药物治疗；对于酒精性脂肪肝和药物性脂肪肝伴有的轻至中度高脂血症，彻底戒酒和停药可疑药物是最好的治疗措施，一般也无需加用降血脂药物；儿童、青少年以及75岁以上老人新发的高脂血症和脂肪肝一般亦不考虑应用降血脂药物。对于肥胖症、糖尿病相关性脂肪肝伴有的高脂血症，在治疗原发疾病，控制饮食、增加运动3～6月后，仍表现为混合性高脂血症(TC6.46mmol/L或者LDL-C4.16mmol/L和TG2.26～5.65mmol/L)或呈重度TG血症(TG5.65mmol/L)，则应给予对肝功能影响较小的降血脂药物；对于原发性中、重度高脂血症所致脂肪肝的治疗也应采取综合措施，如减轻精神负担、适当增加体育运动等，只有在饮食治疗效果不满意时，才考虑使用降血脂药物治疗，且剂量不宜太大，并且需要定期监测肝功能，必要时可与保肝药物联合应用，或在肝功能损害得到纠正后，再加用降血脂药物治疗。
由于他汀类药物肝脏不良反应发生率较高，如何最大程度地发挥他汀类药物的心脏保护作用并将其风险降至最低是值得临床重视的问题。合理应用他汀类药物治疗必须遵循以下原则：①严格掌握他汀类药物的应用指征，密切监测药物的不良反应。②慎重联合用药，原则上不推荐任何贝特类药物与他汀类药物联合应用。③尽量从小剂量开始，不盲目增加剂量。尽管他汀类药物降低血清胆固醇及LDL-C的效应与药物剂量有相关性，但并非线性相关。④推荐晚间服药。肝脏合成脂肪的高峰期多在夜间，晚餐或晚餐后服药可提高疗效。
他汀的肝脏安全性共识
目前认为，下列人群可正常应用他汀类药物治疗：①孤立性胆红素增高，没有临床肝病或并发症证据，且血清白蛋白浓度正常者；②孤立性GGT增高者；③轻度转氨酶增高且因于NAFLD或遗传性原因者；④血清转氨酶大于3倍ULN，仅在仔细权衡潜在受益大于可能的风险后，才考虑给予他汀治疗。他汀类药物治疗中有争议的亚组是：基线肝酶增高的慢性肝病患者。治疗前患者即存在肝酶增高但小于3倍ULN，并且胆红素和白蛋白正常的慢性肝病患者，可以应用他汀类药物治疗，但应选择最低有效剂量。对这个亚组应加强监测并联合使用保肝药物，开始他汀治疗后4周复查1次肝酶，假如肝酶没有明显增加，每6周复查1次，连续3月；如仍稳定，以后每3月复查1次。如肝酶大于基线2倍或以上，则立即停药。下列亚组为他汀类药物治疗的禁忌症。①肝酶增高大于3倍ULN；②有肝脏合成功能受损的证据，如血清白蛋白降低和/或凝血酶原时间延长；③急性病毒性或酒精性、药物性肝炎；④失代偿期肝硬化。
美国脂质协会他汀肝脏安全性评估小组以及亚太地区和中国NAFLD工作组对他汀的肝脏安全性进行了客观评估并达成如下共识。（1）在考虑降血脂药物治疗前，建议常规检测血清转氨酶。若发现异常应进一步明确其可能原因。（2）在美国FDA批准他汀处方信息有所变动之前，仍需在他汀治疗前、治疗开始和增加剂量后12周、以及随后治疗过程中定期检测血清转氨酶。（3）临床医生需重视他汀治疗过程中患者的主诉并检查相关体征（纳差、乏力、嗜唾、黄疸、肝肿大），对转氨酶增高者需检查总胆红素和凝血酶原时间以判断有无显著肝损伤和肝功能不全的表现。在没有胆道梗阻的情况下，血清总胆红素及其分类较孤立性转氨酶增高更能准确反映肝损伤程度。（4）他汀治疗中一旦出现显著肝损伤和肝功能衰竭的客观证据，不管转氨酶高低以及何种原因所致均应立即停用他汀，并请消化或肝病专家协助诊治。（5）他汀治疗中出现无症状性孤立性转氨酶轻度增高（1-3ULN之内）者无需中断他汀用药，可酌情考虑加用多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素、甘草酸二胺等保肝药物。（6）他汀治疗中出现无症状性孤立性转氨酶明显增高（大于3ULN），半月内复查仍明显增高者，如无其他原因可供解释则需减量或停用他汀。如果存在其他损肝因素（特别是NAFLD）且无肝功能不全症象者则可继续使用他汀，但需加用保肝药物和加强代谢紊乱的控制。（7）慢性肝炎但无肝功能不全症象、NAFLD/NASH、体质性黄疸（例如Gilbert综合征）以及代偿期肝硬化患者可以安全使用他汀，通常无需减少剂量和加强肝酶监测。
综上所述，从肝脏角度应用他汀相当安全，临床医生无需过分
