谈工作我们是否该为心衰的患者降低心率
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引言临床中我们经常会遇到慢性心力衰竭的患者，虽然这一疾病的治疗取得了较大进展，神经内分泌抑制剂等的应用显著降低了心力衰竭的病死率，但心力衰竭患者的5年生存率仍仅为50%左右。甚至有时我们在跟家属交代病情时候，总是说，心力衰竭与恶性肿瘤相比，5年生存率未见得有明显优势。积极探索心力衰竭新的治疗靶点和管理方法成为临床上的重要课题。随着SHIFT研究的发表，很多国家的指南均将控制心率作为心力衰竭治疗的重要手段，那么问题来了：心率的降低是否为心力衰竭治疗靶目标，先来看孔较瘦提供的一个病例。
主管医师简单介绍一下病例
资料：患者女性，73岁，丧偶
主诉：反复活动后喘憋、气促6年，加重1周
现病史：自诉6年前始反复出现活动、劳累时心累、气短不适症状，休息后可以缓解，无伴明显胸痛，时有双下肢水肿，无端坐呼吸及夜间阵发性呼吸困难。曾在外院行造影检查提示“冠心病（前降支狭窄90%）心功能不全”。患者拒绝支架治疗，长期规律服药（阿司匹林+潘生丁+瑞舒伐他汀+消心痛），并在近6年内反复因心力衰竭住院治疗。入院前1周患者无明显诱因出现心累气紧，多于夜间发作，发作较频繁，伴双下肢明显水肿，自行口服利尿剂效果差。为进一步治疗入我院。
既往史：高血压病史10年余，最高达/mmHg，室性早搏3年。两年前开始规律服用消心痛、双氢克尿塞、螺内酯、美西律、缬沙坦等药物。
体检及辅查：BP/70mmHg，心率、脉搏92次/分，呼吸20次/min，双肺呼吸音粗，两肺底可闻及少量湿性啰音，双下肢轻度水肿。胸片：考虑左心室增大。心脏彩超结果回报：左心房、左心室增大，室间隔及左心室后壁增厚（14mm），EF轻度降低(EF45%)；NT-pro-BNPng/ml；动态心电图检查示室性早搏，次/天。
患者既往曾经行冠状动脉造影检查确诊为“严重冠心病”，初步考虑缺血性心肌病，所以重新复查造影检查，评估是否需要血运重建治疗。
患者左冠状动脉造影未见异常
患者右冠状动脉造影检查未见异常
目前患者冠状动脉造影检查未见冠心病依据，考虑其当年“前降支狭窄90%”可能为血管痉挛，目前无血运重建必要，冠心病的帽子，从此就可以丢到垃圾桶了。修正诊断为高血压病（3级、很高危组）、高血压心脏病、慢性心功能不全、心功能3级（纽约心功能分级）。
治疗方案及结果
停用冠心病二级预防用药
停用美西律
静脉（呋塞米20mgqd）及口服利尿剂（氢氯噻嗪12.5mgbid）
口服缬沙坦80mgqd+消心痛1粒qd
口服比索洛尔2.5mg一天一次
经治疗以后，症状明显好转，
血压/70mmHg,心率85-90bpm之间，NT-proBNPng/ml
那么，问题来了
经治疗后患者症状明显好转，老太太分外想念麻将，鉴于住院时间已很久，院外麻将三缺一的状态已难以维持，所以出院的意愿十分强烈，甚至都把表扬信写好交给护士长了，患者能否出院？从其身体状态看，似乎是可以出院了，我们已经将心功进行了纠正，也替她明确了诊断，出院以后长期服用药物应该是可以打麻将的。但我们还需要确定的是：患者心率是否已达标？
其实若要回答这一问题，可将其分解为以下四个问题：
心力衰竭的患者心率有无特定标准？
心率快是心力衰竭的诱因还是代偿结果？
心率是否应该作为心衰治疗的靶目标？
若要控制心率，如何选择药物？
先来回答一下第一个问题
第一个问题:心力衰竭的患者心率有无特定标准？
如果心率衰竭的患者，心率没有特殊要求，那么“心率是否应该作为靶目标”就是伪命题。我们可以看两个极端：若某心力衰竭的患者心率非常慢，甚至出现了晕厥，那么肯定是需要干预的；若某心力衰竭的患者心率很快，甚至大于bpm，那么肯定也是需要处理的，所以心力衰竭的患者不管心率是快还是慢，都需要积极干预，那么心衰的患者到底将心率控制在那些范围比较合适呢，请看下图。
第二个问题:心率快是心衰的诱因还是代偿结果？
心衰进展包括两个关键过程，一是心肌死亡(坏死、凋亡等)，如急性心肌梗死、重症心肌炎，二是神经内分泌系统过度激活所致的系统反应，其中肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)和交感神经系统过度兴奋发挥着重要作用。而心率增快正是神经内分泌系统过度激活的表现。所以说，心率增快首先可以是心力衰竭患者的临床表现。
感染、心房颤动(房颤)、高血压、甲亢、电解质紊乱、贫血、心肌缺血等因素，均可导致心率增快，从而引起心肌耗氧增多、心室充盈不足、冠状动脉灌注减少，进而诱发心衰。从这个角度看，心率增快又可以是心力衰竭患者的诱因。
心衰早期通过代偿机制加快心率可提高心排血量，以维持脏器及代谢需求，交感神经内分泌系统的激活及各种血管活性物质的激活与释放是有益的，但时间过长可导致心肌细胞增厚、凋亡、坏死，促进心脏重塑，从而加重心衰。从这个角度看，心率增快还可以是心力衰竭患者的代偿，不管这个代偿是有益的还是有害的，它都是一种代偿。
第三个问题:心率是否应该作为心衰治疗的靶目标？
正式回到这个问题，心率是否应该作为心衰治疗的靶目标？其实不同的研究者、不同的读者，心里的答案都是不同的。我们可以将他们的观点分为以下两个阵营，每个阵营中都能提供一些研究予以佐证，但实际上，他们的所能提供的研究，有些是重复的，这就牵扯到每个人在阅读和分析这些研究时的立场和观点。
………….…以下观点是来自正方.................
MERIT-HF研究的事后分析根据患者第3个月时使用的β受体阻断剂量将患者分为低剂量组和高剂量组，结果发现两组全因病死率、猝死发生率和再住院率均较对照组改善，但差异无统计学意义。
CIBIS-Ⅱ研究的事后分析也发现死亡降低的相对风险在比索洛尔低、中和高剂量组间差异无统计学意义，分别为34%、67%和41%。提示β受体阻滞剂使用的剂量与临床预后之间并不存在相关性，而与心率降低的幅度有关，心衰患者心率每降低5次/min，死亡风险降低18%。
Cullington等研究结果还发现心率与心衰预后有关，心率57次/min组和心率58～64次/min组生存率明显高于心率65～74次/min组和心率74次/min组，以心率58～64次/min组最高。以上证据表明β受体阻滞剂治疗时，治疗达到的心率更为重要。言外之意就是β受体的剂量不重要，能够把心率降低到什么水平才最关键。
SHIFT研究评价了依伐布雷定减慢心率对窦性心率70次/min，LVEF35%的慢性心衰患者的治疗效果。结果发现依伐布雷定治疗明显降低了患者的心率，心原性死亡和心衰的住院率低了18%，并且获益程度和心率降低幅度成正比，基线心率75次/min的患者全因病死率明显降低。
是不是觉得说的很有道理？
………….…以下观点是来自反方.................
指南中"房颤患者静息时80次/min，6min步行时次/min"的循证医学证据是(AF-CHF)研究，但该研究显示节律控制和心率控制两种治疗方式对终点事件的影响无明显差别，只是窦性心律维持时间长者生活质量及活动能力改善略优（言外之意是节律都不重要，还谈啥心率）。
RACEⅡ研究显示，永久房颤的患者，严格或宽松心率控制，二者的临床结局并无差别，即使在严格控制组中，也并非所有患者达到之前设定的心率标准（言外之意，你看看即便是房颤患者，心率控制都不重要，更别说窦性心律了）。
PRIMEⅡ研究中甚至发现，合并进展性心衰的房颤患者，基线心室率80次/min患者的病死率明显升高。研究者分析原因时提出，心率增快是一种对有效搏出量减少的补偿机制（言外之意，降低心率反而有坏处）。
BEAUTIFUL研究仅在窦性心率70次/min亚组，发现仅使次要终点––因非致死性心肌梗死或心绞痛住院、再次冠状动脉重建等冠状动脉事件，发生率减低（言外之意，正方观点涉及的研究，仅降低二级终点，没有啥大的意义）。
SHIFT研究结果显示加用伊伐布雷定后对因心衰再入院及病死率有所改善。这样的结果显然与β受体阻滞剂治疗能显著改善预后的结果截然不同。因此，这些研究的临床益处并不能完全用减慢心率的作用来解释，药物对交感神经的抑制作用可能更为关键（言外之意，这个研究不怎么可靠）。
反方的还击也是招招见血
第四个问题:若要控制心率，如何选择药物（欧洲指南）？
窦性心律、LVEF≤35%、心率持续≥70次/min且纽约心功能分级Ⅱ～Ⅳ级的患者，在已应用循证剂量(或低于循证剂量的最大耐受剂量)的β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂(或血管紧张素受体拮抗剂)和醛固酮受体拮抗剂后，应考虑使用依伐布雷定降低心衰住院风险(Ⅱa类推荐)。
窦性心律、LVEF≤35%、心率≥70次/min且不耐受β受体阻滞剂的患者，可考虑使用依伐布雷定降低心衰住院风险(Ⅱb类推荐)。
………….…以下是孔较瘦的个人观点.................
反对以心率作为目标者，主要认为心率的增快是一种代偿，为心力衰竭的患者降低心率就像给发热的患者降低心率一样，都是本末倒置的荒谬之论。但我们要看清楚的是，他们的证据主要基于有关房颤合并心衰的研究，对于窦性心律者，目前仍缺乏强有力的证据支持。
支持以心率作为靶目标者，主要认为心率增快可能增加心肌氧耗竭，但这些获益很多是亚组分析结果，有相当多的人认为压组分析是不可靠的。真正以心率为靶点的研究只有SHIFT研究，且其研究药物为伊伐布雷定，并非β阻断剂。
指南推荐在β受体阻断剂用到耐受量的情况下，才加用伊伐布雷定。但在临床实践中，真正将β受体阻断剂的剂量用到位的很少。
伊伐布雷定主要用于稳定性心绞痛及射血分数降低的心力衰竭，而且是目前以心率为靶点进行设计的第一个临床试验，应该算是降低心率可以获益的孤立证据，而且是仅仅适用于射血分数降低的心力衰竭，对于射血分数保留的心力衰竭和射血分数中间值的心力衰竭，不适用。
切莫激进的选择降低心率，减少诱因、最大限度的抑制RAAS和交感神经活性才是重点。毕竟心率降低的获益，可能仅仅是交感神经被抑制的表面现象。上面的欧洲指南，甚至中国指南都把降低心率作为一个目标推荐，但是推荐级别并不高，所以读书要深读，切不可浅尝辄止。
若要控制心率，只要没有禁忌症，β受体阻断剂应该是首选，毕竟心力衰竭患者使用β阻断剂的获益是杠杠的。再提到伊伐布雷定之前，我们应该首先学习怎样将β受体阻断剂玩好，在其靶剂量都没有使用好的情况下，似乎还不足以妄谈降低心率。
打完收工，我正在与活佛谈人生，咱回头见
