NEJM临床挑战这两例免疫治疗相关的
免疫检查点抑制剂可能会引起心肌炎，虽然其发生率不足1%，但在某些情况下，却是一种较危险的疾病。在接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中，超过四分之一的患者会同时出现肌炎和重症肌无力。近日，NEJM杂志报道了2例免疫治疗相关的心肌炎患者，给予阿仑单抗和阿巴西普后病情到控制。
病例1
1例71岁女性IV期黑色素瘤患者，一线接受帕博利珠单抗治疗时，表现出呼吸短促，第二个治疗周期后出现上睑下垂。高灵敏度肌钙蛋白I和T浓度升高、心脏磁共振成像证实诊断为心肌炎；肌酸激酶、氨基转移酶、乙酰胆碱受体抗体水平升高和肌电图结果证实存在重症肌无力重叠综合征。
由于发生呼吸衰竭，患者开始接受甲基强的松龙琥珀酸钠治疗，每日1克，连续3天，然后改为2mg/kg/每日，和霉酚酸酯用于治疗心肌炎，每日2次，每次1克，以及每日血浆置换连续5天，每周每平方米体表面积mg静脉注射利妥昔单抗用于治疗治疗重症肌无力。
患者最初对免疫治疗的应答较好，但18天后，持续性和非持续性室性心动过速、快速阵发性房颤与心动过缓和心脏停跳交替发生，同时患者仍接受最大剂量免疫治疗。心律失常与生化指标恶化相关（表1）。
随后，给予患者单剂量30mg阿仑单抗治疗，用于快速诱导溶解免疫抑制。流式细胞术检测发现该治疗导致T细胞迅速耗尽，并发现心律失常得到缓解，生化指标和炎症指标均正常（表1）。随后，该患者四周内连续停用利妥昔单抗、糖皮质激素和霉酚酸酯，且没有任何心脏不良事件发生。
基线和连续超声心动图检测未发现心室功能障碍，4个月后，正电子发射型计算机断层显像（PET）显示肿瘤完全缓解。
阿仑单抗
阿仑单抗是一种抗CD52单克隆抗体，CD52蛋白表达于成熟淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和自然杀伤细胞表面，但不表达于衍生这些免疫细胞的干细胞表面。阿仑单抗通过补体介导破坏这些细胞，而骨髓干细胞将重新生成这些免疫细胞。在心脏移植排斥反应曾评估过阿仑单抗的应用，但在免疫相关不良事件中的应用数据有限。在这例患者中，阿仑单抗导致免疫抑制的快速细胞溶解而解除了心脏的免疫毒性。
病例2
在本病例中，阿巴西普（abatacept）（一种CTLA-4激动剂）导致了免疫检查点抑制剂引起的严重糖皮质激素难治性心肌炎的消退。
1例66岁转移性女性肺癌患者，在接受3剂纳武利尤单抗治疗后，表现上睑下垂、复视和亚急性期的痛性轻瘫。随后，出现胸痛和心电图复极异常，心脏磁共振成像证实为心肌炎，肌钙蛋白T（ng/L）（图1）和N-末端B型利尿钠肽（ng/L）水平升高。冠状动脉造影显示正常。
诊断结果为抗乙酰胆碱受体阴性、肌肉特异性酪氨酸激酶抗体阴性，肌电图显示无神经肌肉功能障碍的肌源性疾病。肌肉活检显示为肌炎。患者虽然接受了高剂量静脉注射甲基强的松龙（剂量为每天毫克，持续3天），第7天开始血浆置换，肌钙蛋白T水平仍增加至0~ng/L，并出现心室早期收缩。
入院后第17天开始给予静脉注射阿巴西普（每2周mg，共5剂）。肌钙蛋白水平迅速下降，3周内心室过度兴奋缓解，射血分数保持正常。心肌炎（心律失常）和肌炎（肌无力和面瘫）的症状逐渐减轻，患者入院后7.5周出院。接受第1剂阿巴西普1个月后，横断面影像显示肿瘤无进展。
共识指南建议大剂量糖皮质激素应逐渐减量使用。如果症状没有减轻且实验室检查结果没有改善，可使用其他免疫抑制剂，如英夫利昔单抗、利妥昔单抗，也可考虑使用霉酚酸酯。在该患者中，CTLA-4激动剂（阿巴西普已获批用于风湿性疾病）被用于糖皮质激素难治性免疫检查点抑制剂诱导心肌炎的解毒剂。
临床前研究显示，阿巴西普对心肌炎有潜在疗效。广谱免疫抑制剂对许多类型的免疫细胞有影响，并与许多不良事件相关。此外，与CTLA-4和PD-1/PD-L1信号通路的相关性也不明确。
CTLA-4激动剂
相比之下，CTLA-4激动剂（阿巴西普和belatacept）在树突状细胞水平抑制CD28-B7介导的T细胞共刺激，从而消除CTLA-4和PD-1/PD-L1通路上游的T细胞共刺激。因此，阿巴西普可能导致快速的T细胞无能（正常免疫反应失活），具有有限的脱靶效应，尤其是能逆转免疫检查点抑制激活的信号通路。
考虑到感染并发症和促肿瘤细胞生长的作用，有必要进一步评估阿巴西普用于免疫检查点抑制剂诱发的心肌炎的风险获益平衡。
参考文献：
1.EsfahaniK,BuhlaigaN,ThébaultP,etal.AlemtuzumabforImmune-RelatedMyocarditisDuetoPD-1Therapy.NEnglJMed.Jun13;(24):2-.doi:10./NEJMc.
2.SalemJE,AllenbachY,VozyAetal.AbataceptforSevereImmuneCheckpointInhibitor-AssociatedMyocarditis.NEnglJMed.Jun13;(24):-.doi:10./NEJMc.
预览时标签不可点