王炳元重视酒精性肝炎的临床研究
中国医院
近十年来，随着与糖脂代谢紊乱相关的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者的增加，酒精相关肝病（ALD）的研究有被忽视的倾向。由于“非酒精”的界限没有明确的定义，致使NAFLD与ALD有混淆的趋势。临床上单独因NAFLD住院的患者极少，大部分为无意中（体检或因其他疾病检查）发现，而ALD中的酒精性肝炎（AH）或酒精性肝硬化（ALC）往往因明显的临床症状（如黄疸）而需要住院干预。部分医生“套用”病毒性肝炎的临床表现和辅助检查指标判断AH/ALC患者疾病进展的程度，并采取类似的治疗方法，结果或者轻视或者夸大AH/ALC的疾病程度，导致AH/ALC贻误治疗或过度治疗。这些问题发生的关键是对AH的认识和诊断问题。因此，重视AH的临床研究势在必行。
1AH发生的机理认识不足
AH是ALD中具有特征性改变的一个重要类型。表现为过度饮酒而发生的肝脏急性炎症反应，可以发生在长期饮酒基础上突然数次的过量饮酒，也可由短期内持续酗酒所致。AH可能是单独存在，也可能是发生在脂肪肝或肝硬化的基础上；既可以是单纯的炎性反应，也可以诱发急性炎症反应综合征（SIRS）；既可以表现为慢加急性肝衰竭（ACLF），也可以进展为多器官功能衰竭。这种病理生理学的交叉是酒精导致全身系统性损伤的佐证。在临床实践中，这种错综复杂的关系往往影响着AH的诊断和治疗。
SIRS是AH的特征性表现，也是其发生发展的主要机制。SIRS的始动因素是肠道“渗漏”。酒精及其代谢产物乙醛能够破坏肠黏膜屏障，抑制肠黏膜紧密连接蛋白和黏连蛋白表达，低氧诱导因子1α和很多保护性因子表达减少，导致肠道通透性显著增加，促进细菌移位；酗酒能增加肠道细胞凋亡，直接影响黏膜屏障的完整性。持续的上皮细胞破坏和凋亡，最后发生肠道“渗漏”，包括细菌、细菌碎片、细菌代谢产物内毒素（脂多糖），可能还有病毒和真菌，以及肠黏膜坏死组织的碎片等渗漏到门静脉进而输送到肝脏，引起由病原体相关分子模式（PAMPs）介导的经典无菌坏死反应。PAMP激活巨噬细胞，释放趋化因子介导大量的中性粒细胞募集到无菌坏死部位，形成炎症的级联反应。炎性细胞因子、酒精及其代谢物乙醛导致肝细胞凋亡和坏死。这种肝细胞损伤又导致损伤相关分子模式（DAMPs）开启，DAMPs以与PAMPs类似的方式刺激肝巨噬细胞，形成恶性循环。由此可见，肠道屏障的破坏是ALD发生的首要机制，也是重要机制。
2AH缺乏典型的临床表现
过度饮酒常常是隐蔽的，AH症状差异又较大，使得早期发现很困难。迄今还没有AH的诊断性测试，所以获得准确的饮酒史对诊断至关重要，但“准确”的获得可能具有非常大的挑战性，因为酒依赖者往往存在人格分裂，长期的被歧视和偶尔的自责，患者可能不会直率地提供真实的饮酒史、近期饮酒频率和饮酒量。患者往往夸大戒酒时间，少报饮酒频率和饮酒量，容易误诊为病毒性肝炎、药物性肝损伤或NAFLD等，致使临床诊断复杂化。
3AH缺乏特异性的辅助检查
临床检验诊断AH包括：迅速出现的黄疸（血清胆红素大于正常值上限3倍），50U/ml＜AST＜U/ml，AST/ALT＞1.5。在临床上，AST＞U/ml者往往不会考虑AH，而且AST和（或）GGT水平升高，从重度酗酒到脂肪肝，再到组织学上的酒精性脂肪性肝炎的演变很少是线性的，可能因戒酒或减少酒精摄入而恢复，也可能因肥胖、病毒性肝炎和HIV感染而迅速进展，关键是“酗酒史”。另外，超过50%的症状性AH患者表现为晚期肝病，几乎所有严重的AH患者已进展为肝硬化，特别是黄疸持续升高而ALT不升反而下降（酶胆分离），且凝血延长时，更容易误诊为ACLF。血清脂多糖、细菌DNA、高敏C反应蛋白和降钙素原等感染相关生物标志物能够预测重症AH患者的早期病死率，但不能完全区分SIRS或感染的存在。
同时，AH影像学表现也缺乏特异性。由于高胆红素血症、凝血异常和（或）血小板减少，以及伴随的腹水等，又增加了肝活组织检查的难度。瞬时弹性成像技术可以检测肝脏硬度和脂肪变程度，但炎症、腹水等影响测定结果，超声波、CT、MRI的诊断价值仍然需要探讨。
4AH易与ACLF混淆
ACLF是肝病学中相对较新的概念，具有迅速发生进行性失代偿、多器官衰竭和短期病死率高的特征。虽然ACLF的病因在世界范围内有所不同，但近期酗酒是ACLF发病机制中常见的诱发因素。ACLF是肝硬化患者终末期常见的并发症，也是死亡的重要原因。部分肝硬化患者酗酒，既可以出现重症AH的表现，也可能是并发ACLF，更多的可能是肝硬化患者出现了重症AH未能得到及时治疗而发展到ACLF。由于缺乏有效的鉴别诊断方法，贻误了激素治疗重症AH的时机，相继出现多器官功能障碍，导致ACLF的发生。目前并不清楚重症AH合并ACLF（无合并感染）时激素治疗是否获益。
5对重症AH评估方法的认识不足
AH的严重程度和预后判断，目前推荐采用Maddrey判别函数（mDF）、终末期肝病模型（MELD）和Lille模型进行评估，并基于以上评估方法制订治疗方案。mDF只包含TBil和PT两个指标；MELD包括TBil、国际标准化比值和肌酐；Lille模型包含TBil、国际标准化比值、年龄和肌酐，主要用于判断激素是否有效。
mDF对识别有早期死亡风险的重症AH患者高度敏感，但特异性并不理想，因为许多mDF≥32的患者即使没有AH特异性治疗也能存活；由于PT的对照值可能因实验室不同而有所不同，所用试剂和方法随时间而变化，PT的定量还值得商榷；TBil和PT的异常容易误诊为肝衰竭，又极大地限制了激素治疗方案的实施。基于肝衰竭的疑虑，很多患者进行人工肝治疗，人为地清除了血清中的胆红素，直接影响了Lille模型评分。MELD+Lille联合效应模型对于患者管理和未来临床试验的设计具有重要意义，但尚未得到临床研究的认识和普及。
6AH治疗上的众多困惑
戒酒是AH治疗的基石，控制对酒精的渴求或心理疗法在支持戒断方面的作用尚未确定。戒酒诱发的戒断综合征与重症AH的重叠又给临床治疗带来一定的挑战。合并应激性出血、感染、腹水等病理状态下，激素的适应证如何把握，应用时间和剂量如何调整？几乎所有的重症AH患者都可能存在不同程度的蛋白质-能量营养不良，补充什么，通过什么途径补充？ALD患者往往合并酒精性心肌炎，临床上经常出现明显的（或潜在的）心律失常（房颤最多见），血浆置换是否会加重心脏负担而发生心衰或猝死，如何把握适应证，如何预防？这些治疗上的困惑和挑战接连不断。
以上提出的问题仅是临床遇到的一少部分，尚有更多其他的问题亟待解决。重症AH具有极大的死亡风险，但所有国内外的指南都没有非常明确的诊治路线图。期待致力于ALD临床研究的专家们携手合作、共同努力，总结临床真实世界的大数据，提出基于我国实际情况的专家共识，指导AH的临床诊疗。
引证本文：王炳元.重视酒精性肝炎的临床研究[J].临床肝胆病杂志,,35(3):-.
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本文编辑：刘晓红
