临床诊治思维进行性脊旁肌无力病因溯源
肌无力是临床常见的症状之一，可能为肌病性或神经源性损害的表现，而其潜在的病因更是纷繁复杂，需要仔细甄别。
近期，Neurology杂志发表了一例由加拿大学者Schneider教授等报道的病例，患者表现为进行性脊旁肌无力。该病例阐述了肌无力病因的鉴别诊断思路，强调了肌活检的重要性。
第一部分
64岁男性患者，主因进行性肌无力加重5个月来诊。患者首先出现的是屈曲姿势和步态障碍，继而出现上下楼梯和举物困难。患者症状逐渐加重，就诊时已使用轮椅，且不能自行起坐。此外，患者近期开始出现球部症状，包括吞咽困难和声音的改变，在用力或平躺时感觉气短。
患者否认视觉症状、复视和面肌无力，患者症状无昼夜波动性。患者无肌病的家族史，但患者的家中有一例慢性炎症性脱髓鞘性多发性周围神经病的患儿，16岁发病，对定期静脉免疫球蛋白（IVIg）注射治疗反应较好；家族中另有一例急性炎症性脱髓鞘性多发性周围神经病的患者已完全康复。
体格检查显示无肌肉束颤，左侧眼轮匝肌和额肌轻度无力，其余颅神经检查正常。右侧肱桡肌消瘦，其余肌肉正常，肌张力正常，四肢肌力5级。患者从椅子上起身和前屈身体困难，病理征检查阴性。深反射、感觉检查以及共济正常。患者站立时有明显的腰椎前凸和腹部隆起的表现，患者脚踝和足趾运动正常。
思考：
1.根据患者症状体征，考虑有哪些鉴别诊断？
2.需要进行哪些辅助检查进一步缩小鉴别诊断的范围？
第二部分
患者表现为5个月的肌无力，以脊旁肌受累为主，伴有轻度的近端肢体和球部肌肉受累。尽管患者有炎症性脱髓鞘性多发性周围神经病的家族史，但患者的表现并不符合，因为患者不伴有感觉症状，反射正常。
患者的鉴别诊断包括下运动神经元受累为主的运动神经元病，炎症性肌病（如多发性肌炎、包涵体肌炎），浸润性肌病（如淀粉样肌病），与甲减、甲旁亢或酸性麦芽糖酶缺陷相关的代谢性肌病，晚发性遗传性肌病。化验检查结果显示肌酸激酶（CK）为IU/L，ESR为6mm/h，TSH和PTH正常。血清电泳显示IgGλ副蛋白阳性。
神经传导检查正常，肌电图显示L5脊旁肌纤颤电位，T8、L4、L5脊旁肌大量多相性运动单位电位。右侧肱二头肌有纤颤，右侧肱二头肌和肱三头肌出现大量小幅度的多相性电位（2mv）。右侧三角肌、肱桡肌、股四头肌、胫前肌等动作电位幅度正常，但多相性电位出现频率增加，可见早期募集相电位。
思考：
1.基于上述检查结果，考虑哪些鉴别诊断？
2.需要行哪些辅助检查以进一步明确诊断？
第三部分
患者的病史、体格检查以及肌电图检查结果均提示患者为肌病而非周围神经病变。患者没有肌肉束颤和较大的运动单位，提示不太可能为运动神经元病。患者的肌病可能为遗传性或获得性。获得性肌病的病因包括药物使用、代谢紊乱、严重疾病或毒物接触等；然而本例患者这些原因均没有发现。
患者CK和ESR检查正常，基本排除了多发性肌炎；但包涵体肌炎仍然是一个可能的诊断。TSH和PTH正常基本排除了甲减和甲旁亢的可能。患者IgGλ副蛋白阳性考虑为淀粉样肌病以及散发性迟发型线状体肌病（SLONM）可能性大。
患者脊柱CT扫描显示胸段脊旁肌显著的脂肪性改变（图1），这是在轴性肌肉结构受累的肌病患者中常见的一种表现。为鉴别患者肌病的原因，对患者进行了肌活检。左侧肱二头肌活检显示肌纤维的体积呈中等程度的变异，并且以散在分布的小的嗜碱性（再生的）和成角性（萎缩的）纤维为主要特征，伴有轻度的肌内膜纤维化。
图1患者腰椎CT轴位像显示脊旁肌脂肪性改变（箭头）
HE染色和G?m?ri三色染色下，有些肌纤维显示为小的密集的肌浆内聚集。电镜显示广泛的肌纤维排列异常，大量的肌浆内线状体形成。免疫化学染色显示在肌纤维内IgG、IgG4以及κ/λ轻链沉积，尽管在血管和间质内显示κ活性高于λ。
患者的病史、体格检查和病理活检的结果均支持SLONM的诊断，与线状体肌病相关的9种突变基因的检查结果为阴性。
思考：
1.单克隆丙种球蛋白病在SLONM诊断中的意义是什么？
2.对于本例患者，应该如何治疗？
第四部分
线状体肌病是遗传性肌病最常见的一种形式。典型的临床特征包括肌无力和肌张力减低，偶尔也会出现垂头、吞咽困难以及呼吸功能不全等症状。线状体肌病通常为常染色体隐性遗传。然而，散发性晚发型线状体肌病则完全不同，与单克隆丙种球蛋白病相关的获得性肌病没有家族史，患者通常表现为面肌和近端肢体肌无力。
此后，患者出现了临床进展及近端肢体无力，肌力情况如下：颈伸肌4/5，颈屈肌4/5，双侧三角肌2/5，双侧肱二头肌和肱三头肌均为4/5，指伸肌4+/5，臀屈肌3/5，膝伸肌和膝屈肌均为4/5，踝背屈肌4+/5。此外，患者出现了呼吸症状和吞咽困难加重。骨髓活检排除了浆细胞恶性肿瘤导致单克隆丙种球蛋白病的可能性。超声心动图显示左室舒张功能障碍。
患者在发病后1年，开始接受6个周期的地塞米松、环磷酰胺以及硼替佐米（CYBOR-D）等药物化疗。在开始治疗后的2个月，患者能够依靠拐杖行走，除臀屈肌（2/5）之外的双下肢肌力基本恢复正常。考虑到患者遗留的肌无力，在化疗结束后的4个月给予患者自体干细胞移植以及高剂量的米尔法兰治疗。患者出院后症状无复发或加重。
讨论
年，文献中首次描述了成人型线状体肌病的表现；此后同一个研究团队报道了其与单克隆丙种球蛋白病之间的相关性。在一项有关线状体肌病的大型研究中，例患者中有6例患者为成人起病，发病年龄在41~59岁之间，4例患者表现为肌痛，2例患者出现肌无力和易疲劳。所有6例患者均有轻度的面肌和近端肢体无力。
患者CK水平通常正常，肌电图检查显示肌病的特征，并伴有纤颤电位。对受累肌肉进行活检可证实诊断。病理特征性的表现为G?m?ri三色染色下出现小的红色包涵体，即「线状体」，通常位于萎缩的肌纤维中（图2A-D）。线状体主要由α肌动蛋白组成，与Z线具有类似的密度（图2E）。
图2患者左侧肱二头肌肌活检的表现（所有均为电镜下40倍的图像）。（A）HE染色显示偶发的萎缩性/成角性嗜碱性肌纤维，伴有轻度的肌内膜纤维化。（B）G?m?ri三色染色显示较多的深色聚集。（C）对肌间线蛋白进行免疫组化染色强调了聚集物周边的情况而非中心的情况。（D）电子显微镜显示肌纤维排列异常以及大量的胞浆内线状体。（E）线状体更高倍数放大显示。（F）与线状体相关的胞浆内小体
含有线状体的肌纤维的比例可因人而异，并且与临床表现并无相关性。然而，如果出现单克隆丙种球蛋白病则与呼衰以及预后不良相关。部分患者中偶可见小的肌内膜以及血管周围炎症浸润。α肌动蛋白是自身免疫性疾病的一个潜在靶点，某些患者可合并有自身免疫性疾病，在免疫治疗后预后良好，提示免疫介导性病因的可能性。
本例患者HIV检测为阴性，但需要注意的是，SLONM可能与HIV感染相关。HIV阳性的患者可能出现类似的临床表现和活检特征，甚至是合并有单克隆丙种球蛋白病。经验性证据表明，使用类固醇激素可改善HIV相关的SLONM患者的肌力。
由于病例数较少，有关SLONM治疗方面的信息有限。一些病例报道或小规模的研究描述了不同的治疗方法。自体干细胞移植可改善单克隆丙种球蛋白病和肌力情况。文献显示8例患者中7例在接受高剂量米尔法兰以及干细胞移植治疗后随访8年均有持续的临床改善。病例报道的数据显示，伴有单克隆丙种球蛋白病的SLONM患者在接受IVIg、强的松和霉酚酸酯治疗后可重新恢复肌力。
本例患者接受化疗后取得明显的临床改善。本例患者提示，肌活检有时是必需的。对于成人起病的轴性和肢带肌无力且伴有球面肌受累的患者，SLONM是重要的鉴别诊断之一。
本文由丁香园学术编辑幸福的味道编译
编辑：程培训
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