免疫介导性坏死性肌肉病四例临床病理分析及
免疫介导性坏死性肌肉病四例临床病理分析及随访
作者：张英爽孙阿萍陈璐董荣芳钟延丰樊东升
文章来源：中华内科杂志,,54(01)
摘要1目的
总结免疫介导性坏死性肌肉病(IMNM)患者的临床、电生理和骨骼肌病理改变特点。
2方法
回顾性医院年1月—年1月的4例IMNM患者的临床、电生理特点及肌肉、皮肤活检的病理特点和治疗、随访情况。
3结果
4例患者中男女各2例，发病年龄37～58岁(平均47.5岁)，病程1～60个月(平均17.8个月)，急性或亚急性起病者2例，慢性起病者2例。4例患者均出现四肢近端力弱，3例颈屈肌受累，1例呼吸肌受累起病且需要呼吸机辅助呼吸，1例合并间质性肺病。4例患者信号识别颗粒(SRP)抗体强阳性；1例出现成组分布的变性坏死和再生肌纤维，3例仅出现少量散在分布的变性坏死和再生肌纤维；4例患者均可见肌纤维肥大、萎缩，伴随结缔组织轻～中度增生；部分病例可见少量炎性细胞浸润。1例患者糖皮质激素治疗及3例患者糖皮质激素联用免疫抑制剂治疗均有效。
4结论
IMNM临床相呈异质性，发病速度快慢不一，病情轻重不一，受累肌群分布不一；但骨骼肌病理改变相似，主要表现为：肌纤维变性、坏死、再生，无炎性细胞或很少炎性细胞浸润；糖皮质激素或联用免疫抑制剂有效。
由于肌肉病理免疫组化技术的不断进步，炎症性肌肉病的分类和诊断标准每隔一段时间会重新修订。年欧洲神经肌肉疾病中心和美国肌病研究协作组提出的特发性炎症性肌肉病(idiopathicinflammatorymyopathy,IIM)的分类包括：多发性肌炎、皮肌炎、包涵体肌炎、非特异性肌炎和免疫介导性坏死性肌肉病(immune-mediatednecrotizingmyopathy,IMNM)5类[1]。IMNM临床上主要表现为亚急性或慢性起病的近端肌无力、肌酸激酶(CK)明显升高、肌电图呈肌源性改变，免疫抑制剂治疗有效，病理学检查可见大量肌纤维坏死，而炎性细胞浸润很少或无炎性细胞浸润[2,3,4]。目前国内对IMNM的认识不足，加之肌肉病理免疫组化染色尚不普及，所以国内IMNM报告不多，本研究总医院行肌肉活检的4例IMNM患者临床、生理和病理特点及治疗随访情况。资料和方法1资料回顾性分析年1月至年1医院行肌肉活检，且病理诊断为坏死性肌肉病，排除其他炎症性肌肉病，不伴发结缔组织病和恶性肿瘤，并且对糖皮质激素(后文简称激素)或联用免疫抑制剂治疗有效的4例患者的临床资料。所有患者均进行如下检查：血生化、ESR、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)、抗核抗体(ANA)、可提取性核抗原(ENA)、肌炎抗体谱检测，血肿瘤标志物筛查，以及电生理和病理检查。所有病例均符合年欧洲神经肌肉疾病中心对于特发性炎症性肌肉病的诊断分类标准[1]。
2电生理检查方法应用Keypoint肌电图仪(Medtronic公司，丹麦)进行常规针极肌电图检测。测定内容包括：静息状态时的自发电位、轻收缩时的运动单位动作电位(motorunitactionpotential,MUAP)以及重收缩时的募集相。
3病理检查方法4例患者均进行了肌肉活检[肱二头肌2例，三角肌1例，股四头肌1例，其中1例先后进行3次肌肉活检，结果中描述为最后一次肌肉活检情况(例3，见表1)]；3例患者进行了皮肤活检。所有患者均签署知情同意书。肌肉组织冰冻切片除进行常规组织学染色(HE、改良Gomori三色、高碘酸Schiff反应和油红O脂肪染色)和酶组织化学染色(还原型辅酶Ⅰ四氮唑还原酶)，还进行了CD3、CD4、CD8、CD20、CD68、白细胞共同抗原(LCA)和HLA-DR染色，部分患者进行了C5b-9等染色，所有患者均进行了抗肌萎缩蛋白C端(DYS-C)、N端(DYS-N)、R端(DYS-R)染色，部分患者进行了Dysferline、α-肌聚糖(α-Sarcoglycan)、β-肌聚糖(β-Sarcoglycan)、γ-肌聚糖(γ-Sarcoglycan)和结蛋白(Desmin)染色。所有患者均进行了电镜检查。
4统计学处理采用描述性方法进行统计分析。
结果1临床特点4例患者中男2例，女2例，发病年龄37～58岁(平均47.5岁)，病程1～60个月(平均17.8个月)。急性或亚急性起病者2例，慢性起病者2例。首发症状：以四肢力弱起病者3例，夜间呼吸困难者1例。病程中伴肌痛者1例，伴吞咽困难2例，1例呼吸肌受累致限制性通气功能障碍，发病之初即使用无创呼吸机辅助呼吸。神经系统检查：颈屈肌力弱3例，肌力2～4级；上肢近端力弱4例，肌力3～5-级；下肢近端力弱4例，4～5-级；四肢远端力弱1例；肌肉萎缩3例。其他系统受累情况：间质性肺病1例，周围神经损害1例，4例患者均无心脏受累。
2实验室检查CK波动在～U/L(平均.8U/L)，ESR升高1例，ANA阳性4例(1∶80～1∶)。4例患者均进行了肌炎抗体谱检测，均为信号识别颗粒(signalrecognitionparticle,SRP)抗体强阳性，其中3例患者伴RO-52抗体阳性。
3电生理检查3例患者为肌源性损害，即MUAP时限变窄、波幅降低、多相波增多；1例患者为神经源性损害，即MUAP时限正常、波幅增高；1例患者伴发周围神经损害。
4病理检查1例患者出现成组分布的变性坏死和再生肌纤维(图1)，3例患者仅出现少量散在分布的变性坏死和再生肌纤维(图2)；4例患者均可见肌纤维肥大、萎缩，伴随结缔组织轻～中度增生。1例可见少数CD3＋T细胞浸润肌内衣间结缔组织，1例可见少数CD4＋T细胞浸润肌内衣间结缔组织，1例可见少数CD8＋T细胞浸润肌内衣间结缔组织；4例患者均可见CD68＋巨噬细胞在坏死和再生肌纤维内或周围浸润；1例可见少数CD3＋T细胞及LCA阳性细胞浸润血管周围；1例可见少数CD20＋T细胞浸润血管周围。
HLA-DR染色显示2例患者广泛肌膜深染(图3)，1例患者节段性肌内衣结缔组织深染及坏死和再生肌纤维膜深染(图4)，1例患者仅血管内皮深染；1例患者进行了C5b-9染色，显示肌束间小血管深染。所有患者DYS-C、DYS-N、DYS-R染色均阳性，1例患者(例3)进行了Dysferline、α-Sarcoglycan、β-Sarcoglycan、Desmin和γ-Sarcoglycan染色，均正常。
4例患者均进行了超微结构(电镜)检查，均出现部分肌纤维内肌原纤维溶解破坏，溶酶体及线粒体轻度增多，例1、2发现血管内皮细胞变性，基底膜样物质增多；4例患者未发现肌肉间质血管内皮细胞包涵体，亦未发现杆状毛细血管(4例患者临床电生理病理特点见表1)。
3例患者皮肤活检均未见明显异常。
5基因检测例3福山素相关蛋白(Fukutin-relatedProtein，FKRP)基因检测未发现致病突变。
6治疗及随访情况例1因肝功异常(ALTU/L，ASTU/L)给予甲泼尼龙80mg/d静脉冲击治疗，1周后症状无明显改善，CK由U/L降至U/L，甲泼尼龙加量至mg/d静脉冲击3d后减量至80mg/d静脉冲击1周，之后减量至醋酸泼尼松60mg/d口服，3周后CK降至U/L，患者自觉症状稍好转。
例2甲泼尼龙mg/d静脉冲击治疗，每3天减半量，之后给予醋酸泼尼松60mg/d口服，且加用硫唑嘌呤50mg，2次/d。1周后患者自觉症状明显好转，CK由U/L降至U/L；4周后患者症状进一步好转，可平卧抬头，行走不需扶持；1年后患者颈屈肌肌力5级，双下肢近端肌力5-级，坐位站起不需手扶，CK降至U/L，复查SRP抗体仍然强阳性。
例3临床相很特殊，以呼吸肌受累起病，且呼吸肌症状为重，肢体力弱及萎缩很轻，发病之初即需要家用无创呼吸机辅助呼吸，发病第5年因Ⅱ型呼吸衰竭行气管切开术，有创呼吸肌辅助呼吸；确诊后给予甲泼尼龙mg/d静脉冲击治疗，每3天减半量，之后给予醋酸泼尼松60mg/d口服，并加用甲氨蝶呤10mg，每周1次；1周后患者讲话音量增大(家用有创呼吸机辅助呼吸，使用语音阀)，平卧坐起好转，行走时腰部前凸明显好转，血CK降至U/L；3周后患者白天间断脱机呼吸训练，6周后更换气管套管，间断试用家用无创呼吸机。
例4甲泼尼龙mg/d静脉冲击治疗，每3天减半量，之后给予醋酸泼尼松60mg/d口服，且加用甲氨蝶呤5mg，1次/周，1周后患者症状无明显好转，CK由8U/L降至U/L，3个月后症状好转，平卧抬头较前有力，颈屈肌肌力4级，无吞咽困难；1年后肢体力弱好转，CK降至U/L，复查SRP抗体仍然强阳性。
讨论坏死性肌肉病(necrotizingmyopathy，NM)是一个病理学概念，系指以肌纤维坏死为主要特点且不伴或极少伴有炎性细胞浸润的非化脓性骨骼肌炎性疾病。NM可由各种原因所致，如恶性肿瘤、中毒、药物等[5,6,7]。但是还有一类NM患者在确诊前后均没有寻找到相关的原因，且免疫抑制性治疗对其有效，被称为IMNM[8,9]。目前认为，IMNM是不同于多发性肌炎、皮肌炎、包涵体肌炎以及非特异性肌炎的一种独特的炎症性肌病亚型，其发病与免疫介导相关，病理特征为大量肌纤维坏死，而炎性细胞浸润很少或无炎性细胞浸润[1,3]。
年国际肌炎评估和临床研究组(IMACS)提出在IIM诊断分类标准的实验室异常中新加入1项标准，即任何1种肌炎特异性抗体(myositis-specificautoantibodies,MSA)阳性[10]。MSA仅出现于IIM，具有高度特异性，1/3肌炎患者可检测到MSA；每位患者仅出现1种MSA，不同MSA与临床症状、预后、治疗效果的不同亚组分型相关；MSA高特异性的特点对于IIM的支持诊断有重要帮助，但其敏感性较低[11]。
本研究4例IMNM患者均为SRP抗体阳性。自2年Miller等[12]在病理表现为NM的患者血清中检测到SRP抗体以来，SRP抗体与INMN的关系受到西宁治白癜风最好的医院北京哪里看白癜风最好
