头条儿童流感和副流感病毒感染

本文由作者为首都医科医院张智晓和刘钢，本文已经发表在《儿科学大查房》年第十一期。

引言

流感病毒和副流感病毒（parainfluenzaviruses，PIV）是世界范围内婴儿和儿童呼吸道感染的主要病原体之一。每年，流感病毒和PIV感染及其并发症导致大量儿童住院和死亡。在多数温带气候国家，可观察到流感病毒和PIV感染存在季节性。在温带地区，流感病毒和PIV感染常年流行。新流感病毒毒株的出现预示流感流行的危险正在逼近。辨别和预防已成为防治流感病毒和PIV感染的首要任务。近几年，美国越来越强调，应通过疫苗接种预防流感暴发。许多卫生保健系统强制医护人员接受疫苗接种。另外，对于所有6月龄及6月龄以上的个体，也推荐进行疫苗接种。现有的抗病毒制剂可有效治疗和预防流感病毒和PIV感染。

PIV是儿童喉气管炎和哮吼的最常见病原体。近年来，PIV被认为是侵袭免疫缺陷宿主的主要病原体。然而，对于免疫缺陷宿主的PIV感染，目前尚无有效的抗病毒药物或疫苗。本综述对已知的流感病毒和PIV感染的临床表现、治疗和预防进行总结。

流感病毒

流行史

年至年，源于鸟类的H1N1病毒感染（西班牙流行性感冒）大流行，其导致了人类历史上最大的死亡事件，全世界死亡人数超过5千万[1]。随后出现，年的H2N2亚洲流感大流行和年的H3N2香港流感大流行。年3月，源于猪的H1N1病毒引发了最近年的第四次流感大流行。流感流行可以追溯到至少多年前，第一次真正意义上的大流行（世界性疾病）发生于年。

生物学特性

流感病毒属于正黏病毒科，基因组为单股负链RNA。流感分为A、B和C三个主要类型。流感病毒呈球形且被镶嵌两种主要蛋白：血凝素和神经氨酸酶。基于不同的血凝素和神经氨酸酶抗原为A型流感病毒命名，如H1N1和H3N2。根据亚型、分离地域和年份赋予流感病毒毒株编号，如，A/California/7/（H1N1）。

血凝素促使病毒黏附到呼吸道柱状上皮细胞上。细胞通过胞吞作用摄取病毒后，病毒M2通道的质子流动导致病毒RNA的释放，随后病毒RNA被运输到细胞核。利用宿主的细胞器，病毒合成自身复制所需的蛋白和遗传物质。神经氨酸酶有助于新病毒颗粒的出芽和宿主细胞释放病毒颗粒[2]。

流感遗传学和大流行的威胁

流感病毒的遗传学特征使其易于产生新病毒毒株，这些新病毒毒株具有潜在致病能力。流感病毒基因组由8个RNA节段组成，如果2个或2个以上亚型的流感病毒同时感染同一宿主细胞，则这些基因节段可能重组。这些病毒自身携带RNA聚合酶，与DNA聚合酶不同，RNA聚合酶缺少校正功能。因此，在基因组复制时，点突变以固定频率发生。这些点突变的累积被称之为抗原漂移。抗原漂移可以解释每年暴发的A型流感病毒毒株的季节性变异现象。当A型流感病毒携带一种新的血凝素（有时是新的神经氨酸酶）侵犯人群时，称之为抗原转换。如果新产生的毒株可引起人类疾病，并可在人群中甚至世界范围内有效传播，则流感大流行会立即出现。目前，已经鉴定出17种特异的血凝素抗原和10种神经氨酸酶抗原[2]。大部分的流感病毒亚型均可自然感染数百种易感禽类。禽类可以同时感染多种病毒，故可作为产生新流感病毒毒株的基因库。迄今，人类仅对几种流感病毒亚型易感。已知A型流感病毒中仅有3种血凝素和2种神经氨酸酶，可感染人类并能够在人与人之间传播的组合有3种，即H1N1、H2N2和H3N2[3]。由于细胞结合部位的不同，流感病毒毒株优先感染禽类和人类。然而，猪对禽流感病毒和人流感病毒均易感。猪可作为混合器产生新的病毒毒株，随后新毒株再感染人类。近年来，两种禽源的A型流感病毒毒株，即H5N1和H7N9，在亚洲国家引发数起暴发性流感，期间住院病例上升且病死率较高[4,5]。

年新A型H1N1感染大流行

年3月，一株新的A型流感病毒被确定。该新A型流感病毒毒株可使人类出现明显的流感临床症状，并可在人与人之间有效传播，引发了近多年来的第四次流感大流行。该病毒是两株猪流感病毒的新的结合体，因此其引发的流感被称为猪H1N1流感或猪流感。在美国，从年4月到年3月，约6千万人感染新A型H1N1流感病毒，其中27万例因病住院，例死亡[6]。与之前的大流行相似，新A型H1N1流感病毒更易感染年轻人、儿童、孕妇和产妇。在大流行中，例儿童因感染新A型H1N1流感病毒死亡，这明显高于前几年。儿童死亡病例较多可能与感染率升高相关，其并非病毒毒力增强所致[7]。

流行和传播

在温带地区，流感常在冬季流行，尤其是在北半球的一月或二月。赤道附近国家的气候无明显的季节性，流感可常年流行。和成人相比，儿童的感染率较高且病毒排放时间较长，所以儿童是重要的病毒携带者。在儿童中，感染高峰会更早出现。儿童因流感缺课的天数明显多于成人因流感工作缺勤的天数。

流感病毒主要通过大颗粒飞沫传播，被污染的平面物也能传播疾病。流感病毒的潜伏期为1~4d（平均2d）。病毒排放时间与发热程度有关，且病毒排放发生在症状出现前24h，病程第3天病毒排放达到高峰，病程第7天病毒完全被排除[8]。然而，年幼儿童和免疫缺陷个体的病毒排放时间较长。疾病的严重程度可能也与病毒排放时间相关。

2岁以下儿童和65岁以上老年人因感染流感病毒而住院的几率最高。若流感儿童存在合并症，则其住院的几率和流感并发症的发生风险上升。上述合并症包括血红蛋白病、糖尿病、神经肌肉病、慢性肾脏病和先天性心脏病。若儿童存在潜在的肺部疾病如哮喘、囊性纤维化或患严重疾病，则其住院的几率和流感并发症的发生风险更高。

临床表现

流感的典型特征包括突然发热、寒战和肌痛，随后上呼吸道感染（upperrespiratorytractinfection，URI）症状（如流涕、咳嗽和咽喉痛）出现。应注意，患流感的年幼儿童较少出现流感样症状，尤其是婴儿，其可能仅表现为发热和易受激惹，且呼吸道症状极其轻微。对于年幼儿童，医师很难区分流感病毒感染和同时期社区流行的其他呼吸道病毒（如呼吸道合胞病毒和PIV）感染，因为它们的临床表现可能相同。表1比较了流感病毒和PIV感染的临床表现。在年幼儿童中，流感病毒感染可表现为上呼吸道感染、喉气管支气管炎（哮吼）、毛细支气管炎和肺炎。胃肠道症状在成人中不常见，但其可能是儿童流感的原发性症状。

并发症

流感病毒感染的最常见并发症为细菌性呼吸道感染，包括中耳炎、鼻窦炎和气管炎。肺炎球菌肺炎是较常见的一种并发症，若流感病毒感染患儿在恢复期出现发热和肺叶浸润，应怀疑此并发症。比肺炎链球菌少见的葡萄球菌感染可使急性流感复杂化，可导致高病死率的弥漫性坏死性肺炎，尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染。胸腔积液和脓胸是常见的并发症。

急性肌炎可发生在流感恢复期，但大部分均为良性。急性肌炎最常见于B型流感病毒感染。急性肌炎的典型表现为，儿童突发小腿剧烈疼痛并拒绝行走，此时血清激酶水平通常升高。据报告，流感病毒感染可导致重症脑病和脑炎。瑞氏综合征为一种罕见脑病，该病被认为与流感病毒感染和服用水杨酸类药物（如阿司匹林）相关。

实验室诊断

实验室检查结果是诊断流感病毒感染的主要依据。流感的临床表现不典型，尤其在年幼儿童中。应准确快速地诊断流感病毒感染，随后迅速启动抗病毒治疗，同时限制抗生素的使用。目前存在的多种流感病毒检查方法均具备自身的优点。就流感病毒感染而言，血清学（抗体）检查在流行病学中具有非常重要的作用，但在临床诊断中无价值。同样，为实现疫苗的发展和抗病毒药物的耐药性检测，有必要进行流感病毒实验室培养，但研究证实，其他方法的临床应用价值更高[9]。

无论应用哪种诊断方法，选取合适的样本最重要。鼻咽部样本优于咽喉拭子样本。收集样本的时间会对结果的准确性产生影响。应在患者出现流感样症状的2~3d内（此时为流感病毒排放的高峰期）采集样本，相对于在病程后期采集的样本，前者的检查结果可信度更高。

快速抗原检测

快速抗原检测是应用最广泛的流感病毒实验室诊断方法，在大量患者聚集地（如急诊科）起重要作用，尤其在流感病毒感染的流行期。实际上，年美国流感流行期间，第一例流感病例的诊断方法即为快速抗原检测。此检测方法的原理为，检测患者分泌物中流感病毒抗原与特异流感病毒抗体之间的免疫反应。快速抗原检测的优点包括快速（≤15min）、床旁检测及可区分A型流感病毒和B型流感病毒。

在管理疑似流感患者时，快速抗原检测为治疗方案的一部分[10]。对于流感，快速抗原检测具有高度特异性，这使得在流感病毒感染高峰期可有效使用抗病毒药物。快速检测的主要缺点为敏感度的变异范围较大，为20%~90%[9]。因此，儿童在流感病毒感染高峰期突然出现发热、肌痛和咳嗽时，其快速抗原检测的阴性结果可能为假阴性。应注意，快速流感病毒检测和普通快速病毒检测的检测结果的准确性与社区疾病流行直接相关。如上述，在病毒感染的高峰期，流感样症状患者快速检测的阴性结果可能为假阴性；在最小范围流感流行期间，流感样症状患者快速抗原检测结果的阳性结果同样可能为假阳性。然而，A型流感病毒（H3N2）变异株可在一年中的不同时间里引起感染。在美国中西部的一些州和县内，A型流感病毒（H3N2）变异株感染交易市场内的猪后，在夏季引发流感病毒大流行[11]。

分子检测

分子检测已代替病毒分离培养。对于包括流感病毒在内的多种病毒感染，分子检测已作为诊断的金标准。基于多聚酶链式反应（PCR）的含量检测方法具有超高的敏感度，相较于病毒培养，前者可节省更多时间。因此，基于PCR的含量检测方法广泛应用于很多实验室。基于PCR的流感病毒含量检测通常为多重检测的一部分。多重检测方法可同时检测到流感病毒和其他重要病毒，并有助于非流感病毒性呼吸道感染的诊断。大部分基于PCR的流感病毒的检测方法均可区分流感病毒的类型（A型和B型）。一些检测方法还可准确确定特定的亚型（如H1N1和H3N2），其在年H1N1流感大流行时被用于指导抗病毒治疗。目前尚无可区分A型流感病毒亚型的快速抗原检测方法。

其他检测方法

可对患者的分泌物进行直接或间接的荧光抗体检测，这样可在几小时内获得检测结果。这些检测方法的特异性很高但敏感性变异较大。但是，直接或间接荧光检测结果的可靠性取决于操作人员的技能，而且其费用高于快速抗原检测。

治疗

预防

副流感病毒

生物学和流行病学

临床表现

诊断

治疗

预防

*原文出处：FoxTG,ChristensonJC.Influenzaandparainfluenzaviralinfectionsinchildren.PediatrRev;35(6):-.

（此处内容略，具体请见全文）