CK和醛缩酶升高应警惕多发性肌炎皮肌炎
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醛缩酶在炎性肌病诊治中的价值作者：何林蓉吴婵媛王迁曾小峰文章来源：中华内科杂志,,54(02)
炎性肌病是一组以肌肉受累为主要表现的自身免疫病，临床上以多发性肌炎(PM)和皮肌炎(DM)最常见。在疾病的活动期常有多种血清肌酶升高，如磷酸肌酸激酶(CK)、醛缩酶(aldolase)、AST、ALT及乳酸脱氢酶(LDH)。其中CK在临床最常用，是反映肌肉损伤敏感而特异的指标，与PM/DM病情严重程度和治疗反应相关。但研究发现，部分PM/DM患者疾病活动期血清CK正常[1]，正常的原因及其临床意义目前尚无定论，在这一亚类患者中检测其他特异性稍差的肌酶，如醛缩酶是否具有临床价值值得探讨。一、醛缩酶醛缩酶通常是指糖代谢途径中的1，6-二磷酸果糖醛缩酶，由Meyerhof等于年首先发现。健康人血清中存在醛缩酶A(肌型)、B(肝型)和C(脑型)三型同工酶，分别占总活性的60%～80%、10%～30%及0～10%[2]。醛缩酶广泛分布于各种组织中，其中醛缩酶A主要在肌肉、红细胞及脑组织中表达，醛缩酶B主要分布于肝脏、肾脏、胃肠道，醛缩酶C则主要分布于脑组织。
醛缩酶最早用于肌病的诊治，因肌纤维变性、坏死和膜通透性增加，炎性肌病患者血清醛缩酶A活性常明显升高。研究发现，约95%的炎性肌病患者会出现醛缩酶升高，糖皮质激素治疗后，醛缩酶水平在3个月左右恢复正常[3]。此外，醛缩酶升高还可见于肝病、心肌梗死及部分肿瘤。
检测醛缩酶的常用方法包括酶偶联法、比色法，酶偶联法又分为3-磷酸甘油脱氢酶偶联法[4]和3-磷酸甘油醛脱氢酶偶联法，前者在临床应用较多。其同工酶测定有酶联免疫法、双抗体放射免疫法、醋纤膜电泳法和琼脂糖电泳法等。由于红细胞中醛缩酶含量远高于血清，故标本溶血会影响检测结果的准确性。
且随着AST、ALT、心肌肌钙蛋白等指标的应用，醛缩酶不再常规用于肝病和心肌梗死的诊断，在肌病诊治中的作用也被CK取代。Hawkins[5]回顾分析检测醛缩酶的患者病历资料发现，醛缩酶多与CK同时检测，其检测基本不影响疾病的诊断和临床决策，从而认为现代临床实验室应考虑放弃醛缩酶的检测。但目前有部分研究提示，在CK正常的PM/DM患者中检测醛缩酶可能有意义。
二、CK正常的PM/DM，醛缩酶作为判定指标？Volochayev等[6]分析了例PM/DM患者的血清学检查，发现CK、醛缩酶、ALT、AST、LDH、肌红蛋白间有很好的相关性，但临床上CK与醛缩酶检测结果不一致的情况并不罕见。年Bohan等[3]发现，例PM/DM患者中7例(4.6%)CK正常，6例(3.9%)醛缩酶正常，2例(1.3%)病程中肌酶谱完全正常。年Fudman和Schnitzer[7]回顾分析38例PM/DM患者的临床资料，发现7例(18.4%)CK正常的DM患者，均存在近端肌无力，其中5例检测了醛缩酶，4例醛缩酶轻度升高或在参考值上限。
年Carter等[8]报告了一例确诊DM的患者，随访3年CK一直正常，而醛缩酶始终升高，最高达参考值上限3倍，上升程度与肌力变化有一定相关性。年Liozon等[9]分析了48例炎性肌病患者的临床资料，发现6例CK与醛缩酶的检测结果不一致，2例醛缩酶正常而CK升高，4例(8.3%)CK正常而醛缩酶升高，其中一例确诊PM的患者醛缩酶升高达参考值上限8倍，而CK水平很低，糖皮质激素治疗后醛缩酶水平很快恢复正常。
年Mathur等[10]回顾分析了例门诊炎性肌病患者的临床资料(66例DM，42例PM)，发现17例(15.7%)DM患者治疗前CK正常，其中12例检测了醛缩酶，9例醛缩酶升高，最高达参考值上限3倍，平均随访33个月，在后续的治疗中醛缩酶水平趋于正常。
综上，不同的研究报告PM/DM患者CK正常的概率为4.6%～18.4%，在儿童[11]和成人[10]DM患者中可能更常见。在这些CK正常的患者中，高达75%[10]的患者会出现醛缩酶升高，其水平与肌力及治疗反应有一定相关性。但现有的少数几项研究均为回顾性研究，样本量小，结果受患者诊断标准、治疗与否等诸多因素影响。
年Vignos和Goldwyn[12]的研究发现，约半数PM患者检测醛缩酶水平正常，认为醛缩酶是最无效的检验指标。后来的学者[3,8,9,10]倾向于肯定醛缩酶的价值，认为对临床怀疑PM/DM但血CK正常的患者，应联合检测多种肌酶，醛缩酶是继CK之后敏感性和特异性相对较好的肌酶，有可能成为评估疾病活动及治疗效果的替代指标。鉴于上述原因，还有待更多的临床研究来明确醛缩酶在这类患者诊治中的价值。
三、CK正常、醛缩酶升高的原因PM/DM疾病活动期出现CK正常的原因目前尚无定论，可能的原因包括：起病极早期、疾病晚期广泛肌肉萎缩、老年患者、糖皮质激素治疗后[3]、雌激素和卡托普利等药物的使用[13]、血尿酸或胱氨酸水平升高。
单纯醛缩酶升高的可能解释有：
(1)伴发肿瘤[14]或肝病[15]：研究发现，乳腺癌患者血清CK活性显著低于对照组，而醛缩酶则被证实在多种肿瘤中表达增加；部分肝病患者血清CK水平下降，而醛缩酶B主要分布于肝脏，病变后释放入血。
(2)并存其他风湿性疾病：研究发现，在包括类风湿关节炎和系统性红斑狼疮在内的一些风湿性疾病中，患者血清CK活性较健康对照组显著下降，且与炎症反应水平呈负相关[16,17]，其中Sanmarti等[16]的研究提示，类风湿关节炎患者血清醛缩酶水平与健康对照组无显著差异。
(3)血谷胱甘肽水平下降：在肝病及多器官功能衰竭的患者中，血谷胱甘肽水平与CK的活性呈正相关，谷胱甘肽水平下降会影响CK的测定结果，但不影响醛缩酶及肌红蛋白的测定[18]。
(4)CK的循环抑制物：肌病患者的血清中可能存在一种CK的抑制物，肌肉损伤后与CK一同被释放到循环中抑制其活性[19]。
对单纯醛缩酶升高的原因也有学者尝试从临床表现和病理上寻找答案。Nozaki和Pestronk[20]分析了12例醛缩酶升高但CK正常的神经肌肉疾病患者，发现与单纯醛缩酶升高相关的肌肉症状包括肌肉不适(92%)、肌力减退(50%)，这些症状在糖皮质激素治疗后好转，与单纯醛缩酶升高相关的系统性症状包括关节痛(75%)、皮肤病变(75%)、肺部受累(50%)。
这些患者特征性的病理改变为束周病变(92%)，而血管病变(25%)相对少见，与抗合成酶抗体综合征对照组的病理无显著差异。虽然这些患者的临床表现和病理改变均类似于抗合成酶抗体综合征，但其中5例抗Jo-1抗体阴性，因此二者的关系尚不明确。这些患者血醛缩酶升高的原因尚不清楚，CK正常可能是因为病理中几乎无或仅有少量的肌纤维坏死。
还有学者从细胞分子层面进行了探索。Casciola-Rosen等[21]比较了炎性肌病患者与正常对照组的肌活检标本，发现正常对照组肌炎抗原(Mi-2、U1-70、HRS、DNAPKcs)低表达，而在炎性肌病者具有再生肌细胞特征的细胞中高表达，进一步的体外实验发现，成肌细胞中这些抗原高表达，而在成熟肌纤维中表达显著下调，从而提示再生肌细胞可能才是炎性肌病源源不断的抗原来源。
年Casciola-Rosen等[22]通过体外培养人成肌细胞发现，在未分化及分化早期的肌细胞中醛缩酶A表达，而CK不表达，随着细胞的分化2种酶随后均表达。进一步对损伤/修复模型小鼠的体内研究发现，早期再生肌细胞中醛缩酶A高表达，而CK低表达。
而分析肌炎患者肌活检标本的免疫组化发现，醛缩酶高表达而CK低表达的细胞，具有再生肌细胞的特点。通过上述两项研究Casciola-Rosen等认为，未成熟肌细胞高表达肌炎自身抗体及醛缩酶，低表达CK，选择性的针对早期再生肌细胞的免疫损伤可能是PM/DM患者单纯醛缩酶升高的原因，醛缩酶有望成为早期再生肌细胞损伤的生物标记物。
综上，目前PM/DM单纯醛缩酶升高的原因尚不明确，但临床上应注意患者是否合并肝病、肿瘤或其他风湿性疾病。PM/DM单纯醛缩酶升高是否与抗合成酶抗体综合征、选择性针对早期再生肌细胞的免疫损伤、特征性束周病变相关，甚至这组疾病是否代表了一种新的临床综合征或疾病[23]，还有待更多的研究来解答。
四、与预后的相关性目前的研究[24]报告，PM/DM合并恶性肿瘤的概率为3%～40%，伴发恶性肿瘤和肺间质病变是影响PM/DM患者预后的重要因素。年Fudman和Schnitzer[7]回顾分析7例CK正常的DM患者的临床资料，其中3例发现相关的恶性肿瘤，2例出现严重的肺间质病变，一年生存率为33%，远低于当时报道的75%～90%，从而认为CK正常可能提示预后不良，对这类患者应加强肿瘤和肺间质病变的筛查。
Lee等[25]发现，伴发恶性肿瘤的PM/DM患者血清CK活性显著低于不伴发肿瘤者。Woo等[26]在最近的研究也认为，CK低于IU/L可能是合并肺间质病变的PM/DM患者死亡的独立危险因素。国内也有研究[27]提示，CK低于参考值可能是伴发肿瘤的危险因素。但有学者持不同意见，认为PM/DM患者CK水平与伴发肿瘤及预后不良无明确相关性[26,28,29]。还有研究[30]提示，高水平CK是伴发肿瘤的危险因素，故CK水平与伴发肿瘤及预后的关系还存在争议。
另有很多研究表明，醛缩酶A在肺癌、肾癌、结直肠癌等肿瘤组织[31]中高表达或血清[32]中水平升高，组织中醛缩酶A表达水平升高可能与骨肉瘤患者5年生存率下降相关[33]。上述研究提示，CK低水平、醛缩酶高表达可能与恶性肿瘤相关，在除外合并肝病和其他风湿性疾病的情况下，PM/DM患者CK正常、醛缩酶升高时需警惕伴发肿瘤及预后不良的风险。但关于PM/DM患者血醛缩酶水平与伴发肿瘤或患者预后是否相关，尚缺少进一步研究证实。
总之，临床上约有5%～20%的PM/DM患者血清CK正常，其中部分患者会出现醛缩酶升高，醛缩酶的检测在疾病诊断、病情活动性及疗效监测中可能有一定意义。目前对这类患者出现单纯醛缩酶升高的原因尚无定论，但应警惕是否伴发肿瘤、肝病及其他风湿性疾病。这类患者的临床表现、病理改变、发病机制及预后是否具有特征性还有待更多的研究揭示。
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