诊疗方案特发性炎性肌病相关间质性肺疾
作者：医院学会呼吸病学专业委员会
通信作者：蔡后荣，医院呼吸与危重症医学科；徐作军，中国医医院呼吸与危重症医学科
引用本文:医院学会呼吸病学专业委员会.特发性炎性肌病相关间质性肺疾病诊断和治疗中国专家共识[J].中华结核和呼吸杂志,,45(7):-.DOI:10./cma.j.cn-0108-.
摘要
特发性炎性肌病（idiopathicinflammatorymyopathy，IIM）是以四肢近端肌肉慢性炎症为特征性表现的一组异质性疾病。与IIM相关的间质性肺疾病（IIM-associatedinterstitiallungdisease，IIM-ILD）是IIM患者致残和致死的重要原因之一。IIM-ILD患者的起病方式、临床表现，发展过程、治疗反应和疾病预后呈异质性。由于IIM-ILD诊断与病情评估需要多学科共同参与，免疫抑制治疗药物前瞻性研究资料有限，治疗方案的临床选择差异较大，因此亟需制定IIM-ILD诊断和治疗的共识，供临床医师在临床诊治实践中借鉴。医院学会呼吸病学专业委员会组织国内从事IIM-ILD基础与临床研究的呼吸病学、风湿免疫学，放射学等多学科的专家，基于现有文献资料，结合专家经验，共同制定本共识。本共识主要对IIM-ILD流行病学、临床特征、诊断与病情评估、治疗药物和治疗方案等方面做了较为系统阐述。经专家讨论和投票，共形成18条推荐意见，其中7条是关于IIM-ILD诊断和评估的推荐意见，11条是关于IIM-ILD治疗药物和方案选择的推荐意见，以期规范化诊断和治疗我国IIM-ILD患者，推动开展相关的临床和基础研究工作。
特发性炎性肌病（idiopathicinflammatorymyopathy，IIM），简称肌炎（myositis），是一组以四肢近端肌肉受累和慢性炎症为突出表现的异质性疾病。目前IIM分为：皮肌炎（dermatomyositis，DM）、抗合成酶抗体综合征（antisynthetasesyndrome，ASS）、包涵体肌炎（inclusionbodymyositis，IBM）、免疫介导坏死性肌炎（Immune-mediatednecrotizingmyopathy，IMNM）和多发性肌炎（polymyositis，PM）［1,2,3,4,5］。其中DM和ASS更为常见［4,5］，以往研究中的PM包括了现在分类中的ASS和IMNM。IIM可累及皮肤、肺脏、关节和心脏等多个系统及器官，而间质性肺疾病（interstitiallungdisease，ILD）是IIM累及肺脏的最常见临床表现。特发性炎性肌病相关间质性肺疾病（idiopathicinflammatorymyopathy-associatedinterstitiallungdisease，IIM-ILD）是IIM患者致残和致死的重要原因［6,7,8］。
近年来随着肌炎抗体谱的使用和对IIM-ILD认识的提高，在ILD的临床实践中观察到IIM-ILD患者明显增多，但迄今国内外尚无IIM-ILD临床诊断及治疗相关的指南或共识，亟需由IIM-ILD诊疗相关的专家制定IIM-ILD的诊治共识，以规范IIM-ILD的诊断和治疗，改善患者预后，提高本领域的临床和科研水平。为此，医院学会呼吸病学专业委员会组织国内呼吸科、风湿免疫科、放射科等多学科的专家，基于国际及我国现有临床证据和专家的诊治经验制定了本共识；同时，本共识提出了IIM-ILD临床诊治和研究中若干尚不明确、有待解决的问题，期望通过建立我国IIM-ILD多学科、多中心合作，开展相关临床和基础研究，积累研究证据，为今后制定诊治指南奠定基础。
一、流行病学
近年荟萃分析显示，人群中IIM-ILD的患病率为0.41%：亚洲、美国和欧洲报道的患病率分别为0.5%、0.23%和0.26%；皮肌炎、肌炎、无肌病皮肌炎中ILD患病率为0.42%、0.35%、0.53%［9,10,11,12,13,14,15］。IIM患者的ILD患病率存在种族，地理分布差异，亚洲人种ILD患病率高于欧美人种，提示遗传和环境因素在IIM-ILD发病机制中具有一定作用。文献报道IIM患者的ILD发生率各不相同，且存在较大差异。成人IIM的ILD发生率在20%~78%之间［10,11,12,13,14,15］。在青少年IIM队列中，ILD发生率低于成年人，为8%~13%［12］。国内尚无人群中IIM-ILD患病率数据。国内学者报道IIM患者中ILD发生率为21.9%~74.8%［9］；皮肌炎、肌炎和无肌病皮肌炎中ILD发生率分别为73.6%、55.1%和92.7%［11］。IIM患者的ILD发生率与肌炎特异性抗体存在较强相关性（表1）。抗Jo-1抗体阳性的IIM-ILD发生率为72%~86%［10，14，16］；抗黑色素瘤分化相关蛋白（melanomadifferentiation-associatedgene5，MDA5）抗体阳性DM患者ILD发生率高达90%以上［11］，且亚洲人群的无肌病皮肌炎患者易出现快速进展性ILD（rapidlyprogressiveinterstitiallungdisease，RP-ILD）［13，17］。
二、临床表现
大多数IIM-ILD患者呈慢性起病（3个月）或亚急性起病（1~3个月），部分患者呈急性（1个月）起病［6，14,15,16］。少数急性起病的患者，在1个月内胸部影像肺间质性病变明显加重，伴进行性呼吸困难和低氧血症，导致急性呼吸衰竭，称为RPILD，尤其以抗MDA5抗体阳性的DM-ILD患者多见［17］。
IIM-ILD患者临床表现包括IIM和ILD两方面的表现。IIM与ILD的发生、活动程度、严重性可不平行。ILD与IIM可同时发生，ILD亦可在IIM诊断后出现，部分患者则以ILD起病，数月或数年后才被诊断IIM［6，14］。
IIM-ILD患者ILD的临床表现则与其他的ILD类似，主要表现为咳嗽、咳痰，活动后气短，呼吸困难；咯血、胸痛则少见。肺部查体可闻及爆裂音。累及呼吸肌时，可加重呼吸困难；肌炎累及吞咽肌时，可出现吞咽困难和胃食管反流。
IIM临床表现有对称性近端肌无力、肌痛；各种皮疹（图1~9），如眶周红斑、Gottron疹、Gottron征、披肩征、“V”字征、甲周红斑、皮肤溃疡；雷诺现象、关节肿胀/压痛，技工手，不明原因发热等。对DM有诊断意义的特异性皮疹有眶周红斑、Gottron疹、Gottron征等［1，4,5，18］。
在呼吸科就诊的部分IIM-ILD患者，ILD可为其仅有的临床表现［16］，或仅有轻微肌炎，不典型皮疹等IIM相关临床表现，容易漏诊误诊。
三、胸部影像学
胸部HRCT扫描是筛查和诊断IIM-ILD的重要辅助检查。IIM-ILD患者的胸部HRCT表现包括磨玻璃影、实变影、网状影、蜂窝影、不规则线状影，条索影，牵拉性支气管扩张等［19,20,21］。与特发性间质性肺炎（IIP）分型类似，IIM-ILD依据HRCT表现分为不同类型：非特异性间质性肺炎（NSIP）型、机化性肺炎（OP）型、NSIP型与OP型重叠、普通型间质性肺炎（UIP）型、弥漫性肺泡损伤（DAD）型等。HRCT分型与肺组织病理有较好一致性［10，12］；其中NSIP型，NSIP型与OP型重叠，OP型最常见，而UIP型和DAD型少见。HRCT能帮助区别肺部可逆炎症性病变（如NSIP型与OP型）或不可逆纤维化病变（如UIP型），评价肺部病情好转及复发，指导临床治疗［19,20,21］。HRCT表现为NSIP型与OP型的IIM-ILD患者对治疗的反应和预后好于DAD型和UIP型；而IIM-ILD患者HRCT表现为网状影，牵拉性支气管扩张和蜂窝影，提示纤维化病变为主，预计可能对治疗反应有限。抗MDA5抗体阳性DM-ILD患者HRCT表现为类OP型，或下肺胸膜下实变影伴磨玻璃影和网状影，部分患者对治疗反应较差，预后不佳［21,22］。胸部HRCT可早期发现IIM-ILD，评估ILD范围、类型、疗效、进展及复发［15，19,20,21］；提供与肺部感染、肺泡出血、肿瘤等鉴别诊断线索。
对于初诊或疑似IIM-ILD患者，推荐胸部HRCT检查。患者ILD病情恶化时，及时复查胸部HRCT；病情好转或稳定，每隔3~6个月复查胸部HRCT，以监测疾病进展和复发，评估治疗效果。（投票专家30人；赞成27票，反对0票，弃权3票）。
四、肺功能检查
IIM-ILD患者的肺功能检查主要包括用力肺活量（FVC）、肺总量（TLC）及肺一氧化碳弥散量（DLCO）等指标。患者主要表现限制性通气功能障碍和弥散功能下降［14,15,16］。肺功能主要用于IIM-ILD筛查，评估IIM-ILD严重程度，疾病活动性，药物疗效，疾病进展和复发等［14,15,16］。FVC占预计值%≥50%和DLCO占预计值%≥30%为轻中度ILD；FVC占预计值%50%，DLCO占预计值%30%为重度ILD［23］。IIM-ILD患者FVC占预计值%较基线值增加≥10%，且DLCO占预计值%相对增加≥15%考虑IIM-ILD改善；FVC占预计值%较基线值相对下降≥10%，或DLCO占预计值%相对下降≥15%，考虑IIM-ILD恶化；FVC下降≥5%与10%之间，和DLCO下降≥15%亦有临床意义［24］。
对于初诊或疑似IIM-ILD患者，推荐肺功能检查；治疗后每隔3~6个月，复查肺功能检查，以评估疗效，监测疾病进展和复发等。（投票专家30人，赞成29票，反对0票，弃权1票）。
五、实验室检查
1.常规化验：主要包括血常规、血沉、肝肾功能、C反应蛋白等检查，其中血清肌酸激酶、醛缩酶、转氨酶和乳酸脱氢酶是反映肌肉受累及肌炎活动的生化指标［18，25］。有条件的医疗机构可检测与IIM-ILD预后相关指标如血清铁蛋白、KL-6、SP-D、SP-A及淋巴细胞亚群等。
2.自身抗体谱：包括抗核抗体（ANA）、抗可提取核抗原抗体（ENA）、类风湿因子（RF）、抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体、抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）等，应作为疑诊IIM-ILD的常规检查，有助于IIM与其他特定结缔组织病（CTD）的鉴别诊断［25,26］。
3.肌炎自身抗体：肌炎自身抗体分为肌炎特异性自身抗体（myositisspecificautoantibody，MSA）和肌炎相关性自身抗体（myositisassociatedautoantibody，MAA）［26,27］。MSA与IIM亚型，临床症状、临床表型、并发症、治疗反应和预后密切相关（表1）［5，28,29,30,31,32,33,34,35］。与IIM-ILD相关MSA主要包括抗合成酶（anti-aminoacyltRNAsynthetases，ARS）抗体与抗MDA5抗体等［5，27,28,29］。抗合成酶（ARS）抗体包括抗Jo-1、PL-7、PL-12、EJ、KS、OJ、Ha、Zo抗体等；IIM-ILD患者常检测到是抗Jo-1抗体。抗ARS抗体阳性的IIM患者常合并有ILD［10，14，27］。抗ARS抗体阳性的IIM患者常出现包括肌炎、ILD、非侵蚀性关节炎、雷诺现象、技工手和发热等系列临床表现，称为抗合成酶抗体综合征（antisynthetasesyndrome，ASS）［32］；ASS-ILD患者对激素及免疫抑制剂初始治疗反应较好，但肺部慢性炎症持续存在，易复发和缓慢进展［33］。抗MDA5抗体阳性的DM患者约90%发生ILD［11，13］。部分DM患者肌肉受累轻，甚至无明显肌肉受累表现，既往称为临床无肌病性皮肌炎（Clinicallyamyopathicdermatomyositis，CADM）。亚洲人抗MDA5抗体阳性的CADM患者易出现RP-ILD，对激素及免疫抑制剂治疗反应差，病死率为50%~80%［17，34,35,36］。
MSA是支持IIM诊断的重要血清学指标［26,27，32,33］，是与其他CTD进行鉴别诊断的重要参考指标［18，25］；但并不是所有IIM诊断的必要条件。目前对肌炎抗体谱的检测方法有多种［37］，尚无统一的“金标准”，均存在假阳性和假阴性的可能性，部分IIM患者肌炎抗体阴性。因此，在临床实践中需要注意结合患者临床症状、体征等综合判断肌炎抗体检测结果。
对于初诊或疑似IIM-ILD的患者，推荐肌炎抗体谱筛查，并由有经验的临床医师根据患者临床表现进行解读和确认。（投票专家30人；赞成30票，反对0票，弃权0票）。
六、肌肉磁共振显像与肌电图
IIM-ILD患者如有典型DM皮疹或ASS皮肤体征，且MSA阳性，一般无需行肌电图、肌肉磁共振等检查［4，38］。部分诊断不明确IIM-ILD患者，肌肉磁共振、肌电图检查对IIM诊断有一定帮助；肌肉磁共振可指导选择合适的肌肉活检部位。
七、组织活检
1.肺组织活检：IIM-ILD的诊断主要依据临床表现、胸部HRCT、血清肌炎抗体和肺外器官受累的评估，很少需要肺活检组织病理诊断ILD。对于IIM的ILD类型判断主要依据胸部HRCT［19，39］。IIM-ILD不存在特定的病理特征，根据病理改变难以与IIP鉴别。采用肺组织活检对IIM的ILD进行病理分类，不会改变IIM-ILD临床治疗决策［12，38，40］。但在疑似或需要排除其他肺部疾病，如肺部感染、肺泡出血、恶性肿瘤或药物性肺损伤等，可酌情选择支气管肺泡灌洗（BAL）细胞计数和分类、经支气管镜肺活检、经支气管冷冻肺活检、经皮肺组织穿刺活检、外科肺活检等。进行肺组织活检前，需谨慎评估，权衡患者的获益与风险。
对于初诊或疑似IIM-ILD的患者，大多数情况下不建议进行肺组织活检，在需要排除其他肺部疾病，如肺部感染、肺泡出血、恶性肿瘤等，可结合患者病情、意愿以及本医疗机构的条件，酌情选择支气管肺泡灌洗和肺活检方法。（投票专家30人；赞成29票，反对0票，弃权1票）。
2.皮肤及肌肉活检：IIM-ILD患者如有典型DM皮疹或ASS皮肤体征，且MSA阳性，一般无需行皮肤活检及肌肉活检［4］。对于有典型DM皮疹而MSA阴性的IIM-ILD患者，皮肤活检有助于DM-ILD的诊断。对于仅有肌无力、肌酶升高，而无皮肤表现和MSA阴性的疑似IIM患者，需要行肌肉磁共振、肌电图和肌活检等检查，明确肌炎诊断。
八、诊断
对于临床疑似IIM-ILD患者，应参照ILD患者的临床诊疗路径［39，41］，详细收集患者的临床病史，同时
