周彩存教授卡瑞利珠单抗肺癌适应症的获批,
卡瑞利珠单抗是由恒瑞医药自主研发的PD-1抑制剂，自年上市以来，凭借多项重磅研究的出色数据，卡瑞利珠单抗多次荣登国际学术舞台，受到中国临床肿瘤学会（CSCO）多个瘤种指南的重磅推荐，目前已经获批肝癌、肺癌、食管癌、淋巴瘤四大适应症，是目前获批适应症最多的国产PD-1抑制剂。
在肺癌领域，卡瑞利珠单抗获批的适应症为“卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和卡铂用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗”。该获批基于一项由同济大医院周彩存教授牵头开展的“卡瑞利珠单抗联合卡铂+培美曲塞用于晚期/转移性EGFR-/ALK-非鳞状NSCLC一线治疗的随机、开放、多中心III期临床关键研究——CameL研究”的结果。
近日，本刊特邀周彩存教授接受专访，就卡瑞利珠单抗在肺癌领域的应用及其发展前景，分享观点与见解。
周彩存教授专访视频“记者：卡瑞利珠单抗作为第一个获批肺癌适应症的国内自主研发免疫检查点抑制剂，它的注册研究CameL研究取得了“全垒打”，您如何看待这一研究结果将给临床实践带来的影响？周彩存教授：CameL研究结果公布于年WCLC大会。它是全球首个针对中国患者的NSCLC一线免疫联合化疗的III期研究，纳入的所有患者都源自中国人群，因此研究结果为卡瑞利珠单抗在中国患者中的临床应用提供了坚实的证据。CameL研究探索了卡瑞利珠单抗联合化疗对比化疗一线治疗EGFR/ALK野生型晚期非鳞NSCLC的疗效，化疗方案为培美曲塞和卡铂，研究的主要终点是全人群的无进展生存期（PFS）以及PD-L1阳性人群的PFS。卡瑞利珠单抗联合化疗组对比化疗组，客观缓解率（ORR）为60%vs39.1%，全人群的中位PFS为11.3个月vs8.3个月，PD-L1阳性人群的中位PFS为15.2个月vs9.9个月，总生存期（OS）尚未成熟，但已经有获益的趋势。
CameL研究中位PFS达到11.3个月，相当于EGFR突变患者使用一二代TKI、ALK阳性患者使用克唑替尼的临床疗效，而本研究纳入的是驱动基因阴性患者，意味着卡瑞利珠单抗联合化疗可以使这部分既往治疗手段有限、疗效已达瓶颈的患者取得与驱动基因阳性患者相似的疗效。CameL研究PFS的显著改善也成功传递到了患者最终OS的获益中，卡瑞利珠单抗联合化疗组中位OS虽然尚未成熟，但是相较化疗已经展现了获益的趋势。CameL研究对照组中位OS已达20.9个月，因为很多患者在肿瘤进展后会交叉到卡瑞利珠单抗治疗，使得化疗组的患者OS也较历史对照明显延长了。KEYNOTE-研究中帕博利珠单抗联合化疗的OS为22个月，对照组化疗为10.6个月。而我们中国人自己研发的卡瑞利珠单抗研究仅看对照组化疗的中位OS就已经达到20个月，试验组OS目前尚未达到，从目前趋势来看应该会取得一个非常好的最终结果，将来会有更多的患者活过5年，达到临床治愈，这就是CameL研究给我们带来的最大的疗效冲击。
卡瑞利珠单抗联合化疗不仅在疗效的三个指标上都取得了阳性的结果，在毒副反应上也耐受性良好，主要的不良反应是与化疗相关的血液学毒性，免疫治疗相关的不良反应（irAE）发生率低。采用卡瑞利珠单抗联合化疗较免疫单药治疗irAE发生率更低，因为化疗可以抑制免疫相关的毒副反应，在提高临床疗效的同时，并没有给患者带来更多的不良反应。
不久前发布的年《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》已经将卡瑞利珠单抗联合化疗纳入一线治疗推荐。作为自主研发的PD-1单抗，卡瑞利珠单抗相较同类进口产品，性价比更高，可及性更好。卡瑞利珠单抗联合化疗肺癌适应症已经获得国家批准，对于驱动基因阴性的非鳞NSCLC，就应该应用卡瑞利珠单抗联合化疗这种治疗模式。这开启了一个新的治疗时代，将有更多患者有机会享受到免疫联合化疗的更优的临床疗效，卡瑞利珠单抗联合化疗的治疗方案也将造福更多的中国肺癌患者。
“记者：卡瑞利珠单抗获批与CameL研究成果密不可分，作为此项研究PI，请您谈谈当初发起研究的初衷有哪些？周彩存教授：这项研究立项之前，临床当时只能参考二线免疫单药的治疗数据，ORR只有20%，而肿瘤组织PD-1表达阳性率却可以达到近60%，阳性率与临床疗效间存在着差异，考虑改变肿瘤微环境也许能够提高免疫治疗的疗效。首先，化疗会杀死肿瘤细胞，肿瘤细胞凋亡引起无菌性炎症，炎性改变使得免疫核心细胞到达肿瘤细胞周围，使得肿瘤微环境得以改变，“冷肿瘤”变为“热肿瘤”；
其次，化疗可以杀死免疫抑制细胞，使得免疫细胞更好地发挥杀灭肿瘤细胞的作用；
再其次，化疗可以杀死肿瘤细胞，肿瘤细胞凋亡会释放出大量免疫抗原，促进免疫系统抗肿瘤免疫；
最后，化疗可以使肿瘤靶病灶缩小，降低肿瘤密度，改善肿瘤局部血管微环境，使得免疫细胞更好通过循环到达肿瘤组织。
结合上述作用机制，化疗与免疫治疗的协同作用还需要相关临床研究加以证实，有了前期转化研究以及同类产品国外II期研究的结果做基础，我们更加有信心地去开展CameL这样一个一线治疗III期临床研究。事实证明我们选对了方向，走对了路，为中国肺癌患者赢得了时间，赶上了国外同类产品的研发进程。同时该研究将会扩大肺癌免疫治疗的获益人群，原来免疫单药只有20%的有效率，联合应用将其扩大至60%，10个患者中有6个采用卡瑞利珠单抗治疗有效，使更多的患者享受到免疫治疗高科技成果，让更多的肺癌成为慢性病，这是我们开展本项研究最大的初衷。
“记者：与其他癌种相比，肺癌的免疫治疗相对走得较快，循证数据也更为充分。您如何看待PD-1和PD-L1这两大类免疫检查点抑制剂在晚期NSCLC驱动基因阴性患者的临床疗效差异？周彩存教授：众所周知，PD-1与PD-L1作为受体与配体二者的结合会引起肿瘤免疫逃逸，PD-L1主要表达于肿瘤细胞表面，PD-1主要表达于淋巴细胞表面，所以通过干预PD-1或PD-L1均可切断肿瘤细胞免疫逃逸的通路。从目前研究来看，在NSCLC领域，PD-1抑制剂可能更具优势，研究结果均较为一致，与化疗联合使用发挥了较好的协同效应，能够显著提高ORR、延长PFS、改善OS。同时国内学者大样本的荟萃研究分析同样指出在NSCLC领域，PD-1抑制剂较PD-L1抑制剂疗效更佳。而在小细胞肺癌治疗中PD-L1则稍显优势。但二者真实的临床疗效及适应范围还需要进行相关的头对头研究来进一步比较证实。
“记者：目前驱动基因阴性非鳞NSCLC的一线治疗中有免疫单药、免疫联合化疗等模式，临床实践中，您会如何做治疗选择？周彩存教授：从免疫单药二线治疗的III期临床研究数据来看，患者仅获得不超过20%的客观缓解率，PFS不足3个月，所以在一线中不加选择的采用免疫单药治疗方案是不合适的，对于PD-L1高表达（TPS≥50%）的患者，免疫单药治疗可以得到不错的疗效，但是对于PD-L1低表达（TPS1~49%）和不表达的患者，免疫单药治疗的疗效往往不能满足我们临床实践的需求。而免疫联合化疗对于PD-L1高表达、低表达甚至不表达的人群都显示出了出色的疗效，CameL研究、KEYNOTE-研究等都证实了免疫联合化疗的临床价值，对于PD-L1低表达和不表达的患者，免疫联合化疗是目前理想的治疗方案。
“记者：免疫治疗作为新的治疗手段，在疗效方面和传统治疗相比有较大突破和优势，您如何看待免疫治疗的安全性？周彩存教授：药物的毒副反应是不可避免的，免疫治疗同样也是如此。相对化疗的毒副作用，免疫治疗相关的不良反应要降低了很多。但免疫治疗相关的不良反应出现具有延迟性，往往在治疗后的一段时间内出现，因此容易被忽视。免疫治疗的不良反应大部分是可控、可预测的，比较常见的有皮肤毒副反应、神经内分泌不良反应、消化道不良反应、肝肾功能损伤、免疫相关性肺炎。罕见的不良反应如免疫相关的心肌炎、胰腺炎较为危重，所以临床医师对免疫治疗相关不良反应要时刻保持警惕，积累经验，增加预判及处理不良反应的临床能力。
得益于医生、企业、患者各界的鼎力协作，CameL研究横空出世，其数据均来源于中国患者，锚定本土临床实践，为“自己人”提供强有力的治疗、研究价值，可谓为中国患者“量身定制”。
另一方面，作为我国自主原研的PD-1抑制剂，卡瑞利珠单抗已多次登上国际舞台，比肩国际原研高水准，受到国内外肿瘤领域学者广泛认可，彰显出中国临床研究实践的强大力量。此次肺癌适应症的快速获批，更加证明卡瑞利珠单抗已成为晚期肺癌治疗的一把“利器”，期待未来其能够重塑肺癌免疫治疗格局，创造免疫治疗新时代，造福更多患者！
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