医学科普经常使用儿童风湿免疫性疾病实验室
医学科普经常使用儿童风湿免疫性疾病实验室
风湿免疫性疾病是指由于某些缘由使体内免疫功能紊乱而引发的自身免疫性疾病。儿童常见有幼年特发性关节炎（juvenileidiopathicarthritis，JIA）、系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus，SLE）、过敏性紫癜、皮肌炎（dermato-myositis，DM）、硬皮病、川崎病等。近年来，儿童风湿免疫性疾病病发年龄趋于小龄化、首发症状趋向不典型，常易与其他系统疾病混淆，在临床可产生误诊及漏诊现象。正确认识儿童风湿免疫性疾病实验室检验的意义及其在儿童中的特点非常重要。
1、急性期反应指标
1．红细胞沉降率（ESR）
ESR是指RBC在1h内的下落距离，作为炎症反应的间接指标，也受很多非病理状态影响，最常见的如肥胖、贫血、年龄增长等，都可引发ESR升高。因此，ESR轻度升高又缺少局部或全身炎症症状和体征的患儿暂不需要进一步全面检查。相反，如果ESR升高明显超过mm/h，常与感染、恶性疾病或炎症性疾病有关，需进一步检查。虽然ESR对风湿免疫性疾病的诊断并没有特异性，但在JIA中可以用来监测疾病活动、对医治的反应及判断预后。
延续增高的ESR常提示更艰苦的临床进程或更差的结局。ESR与JIA中活动性滑膜炎相干，ESR正常是目前JIA非活动标准，但应注意在少关节型JIA及偶见的多关节型JIA中，ESR常正常，不能由此排除活动性。恶性疾病如白血病或神经母细胞瘤可表现为1个或几个关节痛，但ESR常明显增加，有助于与少关节型JIA鉴别。在SLE时，ESR增高也与疾病活动有关，但其实不总是这样。
正常ESR也不能排除活动性疾病。
巨噬细胞活化综合征（MAS）是儿童风湿性疾病的一种严重并发症，常见于JIA，是严重全身炎症反应的结果。由于肝脏功能异常和凝血引发纤维蛋白原消耗，常表现有低纤维蛋白原血症，致使矛盾性的ESR减小。因此，临床和其他检查表明有急性风湿性疾病而ESR下降时，提示可能存在MAS，需要紧急处理。
2．C-反应蛋白（CRP）
CRP是肝脏产生的一种急性期反应物，在固有宿主抵抗系统中起重要作用，是敏感但非特异性的炎症指标。血浆CRP增加反应迅速，随着病情减缓下落也快。在JIA中，CRP与炎症、疾病活动及对反应医治的效果相干。可能更能反映出多关节炎中的严重病例。CRP恢复正常是JIA不活动的标准。值得注意的是，CRP在SLE时其实不高，这1特点对临床鉴别SLE患儿为急性感染还是疾病发作非常有用：SLE疾病发作时不增高（除浆膜炎），但急性感染时明显增高。近期成人SLE研究表明，CRP＞50mg/L，判断感染的特异度达80%。
3．血清铁蛋白（SF）
SF是体内铁稳态的关键，其合成和表达在多个步骤被铁、细胞因子（IL-1、IL-6、肿瘤坏死因子α）、激素（甲状腺素、胰岛素、胰岛素样生长因子1）和氧化应激调理。儿童风湿性疾病时，SF显著升高，可能与血清铁下降、炎症因子刺激肝脏产生增加有关。在JIA，作为常规检测帮助指点医治，JIA时随着疾病活动SF轻至中度增加，非活动期SF正常；在SLE，也与疾病活动有关，但并不像JIA那样经常使用。MAS时，SF常明显升高，可高达00μg/L。非常低的糖基化SF百分比（＜20%）可见于成人发作Still病和其他噬血细胞综合征。糖基化SF测定在诊断儿童风湿疾病相干MAS的作用仍需被肯定。另外，感染性疾病、肿瘤及其他疾病也可致使SF升高，但升高程度较小，注意鉴别。
4．降钙素原（PCT）
PCT是一种用于细菌感染初期诊断、鉴别诊断、医治监控及预后判断的指标。研究表明，PCT在严重细菌感染时明显升高，在病毒感染、过敏和自身免疫病时升高其实不明显。因此，PCT可用于鉴别慢性自身免疫性疾病的急性爆发与是不是合并细菌感染，且PCT不受激素剂量和其他免疫抑制因素影响。值得注意的是，川崎病患者血清PCT可升高，且与晚发冠状动脉瘤有关。
2、一般实验室检查
1．血常规
（1）RBC及血红蛋白（Hb）贫血在许多风湿免疫性疾病中可见，Hb常不低于70g/L。如果Hb非常低，常提示溶血、血液丢失或恶性疾病。贫血缘由多，如慢性疾病性贫血（ACD），ACD通常是正细胞性贫血，也可见小细胞性贫血，与炎症性疾病相干。可能是由于炎症因子介导RBC寿命缩短或阻碍骨髓对RBC生成素的反应或炎症介导IL-6-铁调素轴激活，致使肠内铁吸收减少及贮存铁释放。
（2）WBC在全身型JIA中，WBC升高，可高达（30～50）×10^9/L，并有核左移；中性粒细胞也升高。而在SLE中，则表现为WBC减少，以淋巴细胞和中性粒细胞减少为主，增加了SLE患儿感染风险。切记WBC增高或下降都应注意除外恶性疾病。
（3）PLT在风湿性疾病中PLT常常会轻微升高；而JIA、Kawasaki病、Takayasu动脉炎等通常明显增高（＞0×10^9/L）。但注意SLE及相干疾病时则表现为PLT减少。全身炎症或关节炎加上PLT减少常提示这类疾病或恶性疾病。PLT减少还见于抗磷脂抗体综合征（APS）和TTP及溶血尿毒综合征。
非常重要的一种特殊情况即MAS，可出现吞噬所有血液成份，全血或任何一种成份（WBC、RBC或PLT）下落。因此，在临床恶化的患者中，当之前增高的WBC或PLT转为正常时（与明显增高的SF），应警惕MAS。
2．尿液分析
肾脏累及可能是SLE和抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）唯一临床表现，也可是JIA时淀粉样变和周期性发热综合征（PFS）中的并发症。诊断肾脏受累需要检测尿液，如果一次性尿液蛋白与肌酐比值＞0.2，则需进一步检查。尿试纸法缺少准确性，且与24h定量相关性差，故不能作为诊断或监测肾小球疾病的常规方法。细胞管型的检测需要新鲜尿液标本，由于管型可随时间延长而破坏。
3．补体
低补体血症有关的本身免疫性风湿病主要见于急性SLE、活动性LN、中枢神经型狼疮等。以往研究显示，C3、C4水平下降与肾脏和肾外活动度增加或疾病发作有关，病情控制后补体可逐渐回复正常水平。但疾病复发其实不总伴C3、C4下落，部份患者虽然疾病不活动仍有延续低补体存在。因此，是不是给予医治，不能仅看补体水平，还需结合临床表现及其他疾病活动指标。某些遗传性或获得性补体缺少（C1q、C4和C2等）与SLE或SLE样疾病有关。CH50是通过测定患者血清溶解包被兔抗羊IgM绵羊RBC的能力定量测定补体活动度，经典途径任何成份纯合型缺少均不能检测到CH50（除纯合型C9缺少可测到低活动CH50）。因此，CH50是补体经典途经成份纯合型缺少的一个可靠筛查指标，且与狼疮和狼疮样疾病最强相干。另外，有关节外表现或类风湿因子滴度很高的JIA、冷球蛋白血症、系统性血管炎（尤其是结节性多动脉炎、荨麻疹性血管炎）等亦可出现低补体血症。其他还有链球菌感染后肾小球肾炎、膜增殖性肾小球肾炎及感染性疾病如亚急性细菌性心内膜炎、细菌性脓毒症（肺炎球菌、革兰阴性菌）、病毒血症（尤其是乙型肝炎）、寄生虫感染等，临床应注意鉴别。
4．免疫球蛋白
主要有3种，即IgA、IgG、IgM。其值高低反应疾病状态。IgA通常在一些慢性感染（胃肠感染）、炎症性肠病、风湿热时升高。IgG在感染、炎症、肝病及风湿性疾病时升高；有研究认为，女孩高浓度IgG，自身免疫性疾病的发生率是男孩的3倍。IgM在HIV感染初期、单核细胞增多症、巨球蛋白血症及JIA时可升高。但在丙种球蛋白缺少症、淀粉样变性、白血病、骨髓瘤等，3种免疫球蛋白均下落。
5．链球菌相干抗体
链球菌相干抗体阳性提示已感染A组链球菌。在儿童风湿性疾病中用以辅助诊断急性风湿热（ARF）和链球菌感染后反应性关节炎（PSRA）。最常检查的抗体是抗链球菌溶血素O（ASO）和抗DNaseB，建议在辅助诊断时两项均要查。由于链球菌感染是ARF的必要诊断标准之一，如以任何一项阳性为标准，则ARF能到达92%，20%的ARF最少一项阴性。ASO在急性感染后3周达高峰，ARF医治后，可能在2个月后正常，但也可保持6～12个月的延续高水平；如果再次感染会延续更长时间。ASO升高与ARF临床表现无相关性。孤立的ASO升高不足以提示ARF，只是提示近期或以往有链球菌感染。仅3%的链球菌感染患者会出现ARF。
6．肌酶
在DM诊断和处理中经常使用该检查。不同患者在疾病进程中不同类型肌酶可能增高，但肌酶正常不能除外诊断。
7．血管紧张素转换酶（ACE）和溶解酵素
50%～80%的结节病（sarcoidosis）患儿ACE升高，源于肺泡巨噬细胞和肉芽肿性上皮样细胞分泌，增高与临床疾病活动度相干，也是评估医治反应的有用参数。溶解酵素异常也可见于其他疾病如结核病。
3、非器官或组织特异性自身抗体
1．抗核抗体（ANA）
抗核抗体作为血清学指标辅助诊断SLE和其他风湿性疾病。SLE患者中，ANA85%～96%阳性，敏感度接近%，特异度约90%。在儿科JIA患者中，检测ANA尚有特殊意义，即ANA阳性的JIA患儿患慢性眼色素层炎的风险增加3倍多，超过80%的眼色素层炎JIA患儿ANA阳性。因此，JIA患儿要常常进行眼科检查。
ANA也可呈阳性的疾病有：药物性狼疮%、硬皮病97%、干燥综合征90%、PM或DM78%及少关节型JIA60%阳性（与眼色素层炎有关）。雷诺现象的儿童，ANA阳性提示存在潜伏结缔组织病如SLE或系统性硬化的风险。而较高滴度ANA（1∶以上）常提示SLE或混合结缔组织病（MCTD）。ANA结果必须与临床表现结合，ANA不应作为没有相干关节症状（晨僵、延续肿胀）或SLE体征时的筛查工具。但ANA阴性对SLE、MCTD和堆叠综合征具有重要的阴性预测价值（0.96～1.00）。
特异性ANA与特殊风湿性疾病相干，如抗ds-DNA抗体，诊断SLE特异性高，与狼疮性肾炎活动相干，其增高预测以往肾疾病史患者肾炎再次发作。
2．抗磷脂（aPL）抗体
aPL是一组能与多种含有磷脂结构的抗原物资产生免疫反应的抗体，通过作用在PLT、内皮细胞、中性细胞和单核细胞致使动脉和静脉血栓危险增加，乃至抗磷脂综合征（APS）。aPL也可短暂存在于健康儿童。因此，诊断APS需要最少间隔12周，两次同一抗体阳性，并符合临床诊断标准。aPL主要包括狼疮抗凝物（LAC）、抗心磷脂抗体（aCL抗体）、抗β2-糖蛋白I（β2-GPΙ）。伴aPL抗体的SLE患者，可有严重出血，如月经量增多、肤黏膜出血，严重者可有脑内出血。aPL抗体可侵犯神经系统，致使视力障碍、偏头痛及行动异常。
4、器官或组织特异性自身抗体
1．抗中性粒细胞抗体（ANCA）
ANCA是相关性血管炎的重要检查内容，与显微镜下多血管炎（MPA）、Churg-Strauss综合征及Wegener肉芽肿（WG）相干。其他情况可见ANCA阳性，如炎症性肠病、SLE、肌炎等。
（1）c-ANCA所辨认的抗原是蛋白酶3，所以又称为抗蛋白酶3抗体（PR3-Ab），是诊断WG的重要根据，其敏感性与疾病活动程度和病变范围密切相干：具有呼吸系统病变的活动期WG患儿PR3-Ab约65%阳性；全身广泛累及（呼吸系统与肾脏）的活动期WG患者阳性率高达99%，也提示WG的肾脏损伤中性粒细胞起了主导作用。建议处于疾病的早期者，应连续监测。经医治且症状完全消失后，绝大多数WG患儿PR3-Ab转阴性。因此，PR3-Ab既可作为诊断又可作为监测WG活动的指标。抗髓过氧化物酶抗体（MPO-Ab）在WG中罕见。
（2）p-ANCA所辨认的抗原是髓过氧化物酶，又称为MPO-Ab，在诊断MPA时有重要意义。MPA活动期时阳性率为75%，减缓后MPO-Ab即转阴性。MPO-Ab既可作为诊断又可作为监测MPA的指标。另外，新月型肾小球肾炎、结节型多动脉炎等疾病也与MPO-Ab密切相干。
2．类风湿因子（RF）
RF是一种IgM抗体，不能帮助诊断或排除JIA，是用来区分多关节型（≥4个受累关节）JIA的两个亚型即RF阳性及RF阴性亚型，多数（85%）呈阴性。儿童JIA不同于成人，绝大多数RF阴性，仅5%～10%阳性。其他RF阳性疾病见于SLE、系统性硬化、MCTD、干燥综合征等，其意义尚不明确。另外，成人报导有10%的正常人呈阳性。
3．抗环瓜氨酸肽抗体（ACCP）
JIA患者炎症性滑膜产生ACCP抗体。在成人，ACCP抗体高度特异性，可在JIA症状发作之前出现，敏感度为50%～85%，特异度可达90%～95%以上，与全身症状（发热、肝脾淋巴结肿大）、病变关节的受累数量和严重程度成正相干。但在儿童JIA，仅20%阳性，几近都是多关节型和RF阳性JIA，罕见其他亚型。ACCP阳性患儿更难治疗，即使RF阴性的多关节型，如果ACCP阳性，也提示需要更强的医治来控制疾病。其更确切的作用还需要进一步阐明。
5、风湿性疾病中的基因检测
1．HLA-B27
不管儿童和成人患者，HLA-B27均与强直性脊柱炎（AS）明显相干，95%AS患者HLA-B27阳性。与附着点炎症相干关节炎（ERA）是幼年脊柱关节病的一种，炎症产生在中轴骨和附着点（肌腱、韧带、筋膜、附着在骨骼囊位置）。幼年脊柱关节病包括ERA、青少年AS、反应性关节炎、炎症性肠病相干关节炎和青少年银屑病关节炎，每一种都与HLA-B27相干，但在青少年AS阳性率最高。一般＞8岁男孩有关节炎、背痛（凌晨或半夜，活动后减轻而休息不减缓）、髋关节触痛、附着点炎、急性眼色素层炎、反应性关节炎等表现，特别是一级亲属存在类似表现者，需要检测该项目。但是，在5%～10%正常人群HLA-B27阳性，而所有阳性个体中，只有1%发展为AS。
2．遗传性周期热综合征基因
该类疾病定义为在6个月内，3次或更屡次发热表现，每次发作最少间隔7d，不能用其他疾病解释。有包括多种综合征，其主要临床鉴别点和突变基因见表。
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