综述丨警惕药物源性长QT综合征
▲警惕药物源性长QT综合征
概述
长QT综合征（LongQTSyndrome，LQTS)是以体表心电图QT间期明显延长为特征的一组综合征，可并发一种或多种心律失常，包括先天性长QT综合征(congenitalLQTS，cLQTS)和获得性长QT综合征(acquiredLQTS，aLQTS)。QT间期延长导致患者易发生致命性心律失常，当QTc(Bazett公式：QTc=QT／
RR1/2)值超过ms时易发生尖端扭转性室性心动过速(torsadesdepointes，TdP)。TdP是多形性室性心动过速的一个特殊类型，发作时QRS波形的振幅与波峰围绕等电位线呈周期性改变，频率可达—次/分，可演变为心室颤动，表现为晕厥、癫痫样发作和心脏性猝死。患者死亡率约为10％～17%[1]。
药物性长QT综合症(druginducedLong-QTsyndrome，dLQTS)是aLQTS临床常见形式之一。可引起LQTS的药物不仅包括常见的Ia类和Ⅲ类抗心律失常药，还有多种非抗心律失常药。迄今为止，文献报道的对心脏复极过程有影响的非抗心律失常药已达多种[2]，但非抗心律失常药所致的LQTS作用易被忽略，可导致TdP和猝死等严重的后果。
药物引起QT间期延长的机制
正常心肌细胞动作电位(actionpotentialduration，APD)复极的时程和形态受外向电流和内向电流双向影响。在心室肌细胞，外向电流主要包括缓慢型延迟整流钾电流(IKs)、快速型延迟整流钾电流(IKr)，内向电流主要包括延迟钠电流(INa)、L型钙通道电流(ICa-L)。其中IKr是心脏动作电位3期复极的主要外向电流，其通道主要由位于人第7条染色体上的HERG(humanether.a.gogo-relatedgene)基因编码。各种因素若引起心肌细胞外向钾电流减弱和/或内向钠电流及钙电流增强，使得净复极电流减弱，则造成心肌细胞复极时间和APD时程延长，心电图表现为QT间期延长。引起LQTS药物的种类和结构大相径庭，但几乎所有引起QT间期延长的药物都选择阻滞心肌细胞的IKr。
▲人心肌细胞动作电位各个时相及对应的主要膜电流（引自Sherwood,pp.-1.）
基因突变的影响
人群中存在一定的HERG基因突变比例。HERG发生基因突变后，IK电流有减小的趋势，药物的阻滞会进一步引起心肌复极时间显著延长，表现出LQTS，甚至引发Tdp和猝死。因此，HERG基因无突变的患者服用引起QT间期延长的药物不易引起心律失常。而对于HERG基因突变的患者，在服用高剂量的相关药物时，就可能会诱发TdP。遗憾的是，目前临床上尚未开展相关基因的检测，还难以从基因水平预测药物相关LQTS发生的可能性。
其他因素的影响
此外，QT间期还受多种因素影响，如心率、自主神经系统活性、年龄、性别和电解质水平等。药物引起的QT间期延长可发生于心电图正常、既往没有心脏病的患者。TdP发生的可能性与QT延长的程度成正比，但TdP及心室颤动的实际发生还取决于其他一些危险因子[2]。容易引起QT间期延长和TdP的因素有包括：(1)基础心脏疾病：常见的有缺血性心脏病、心力衰竭，还包括心肌病和心肌炎。(2)电解质紊乱：如低钾血症、低镁血症和低钙血症，可影响心室肌的除极，导致QT间期延长。(3)药物相互作用：大部分引起QT间期延长的药物在肝脏中经细胞色素P系统（CYP，如CYP3A4）代谢，该酶的活性可被很多药物如咪唑类抗真菌药或大环内酯类抗生素抑制（二类药物同时具有延长QT间期的作用）。当这些药物联合使用时，延长QT间期药物的代谢减慢，血药浓度升高，对心肌的毒副作用更加明显。如多潘立酮存在延长心肌细胞复极的电生理学效应，在体内主要通过CYP3A4代谢。当其与CYP3A4酶抑制剂酮康唑合用时多潘立酮的血药浓度升高，延长复极时间的效果更加明显，容易发生QT间期延长、室性心律失常和猝死等不良反应事件[3]。因此，国际药物不良反应事件监测中心于6年发布警告，禁止多潘立酮与酮康唑合用。(4)老年患者和本身肝肾功能不全者的药物代谢动力学发生改变，导致药物清除缓慢、血药浓度增高，进而增加发生药物相关心脏毒性的风险。
常见引起QT间期延长的药物
Ia类和Ⅲ类抗心律失常药：如奎尼丁、胺碘酮。
抗生素：（1）大环内酯类：QT间期延长的程度与大环内酯类药物滴注的速度有关，具有浓度依赖性。Milberg等在动物实验中证实，致心律失常作用的强弱依次为红霉素克拉霉素阿奇霉素[4]。（2）喹诺酮类：不同喹诺酮类延长QT间期的程度不同，司帕沙星和格帕沙星相对多见。（3）抗真菌药物：主要是咪唑类抗真菌药，包块氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等。
抗组胺药物：第一代H1抗组胺药的心脏毒性相对强，第二代H1抗组胺药物引起QT间期延长等心脏毒性相对减少。如阿司咪唑（IV期临床试验中因延长QT间期等一系列问题退市）、依巴斯汀、特非那定。
促胃肠动力药：如西沙比利。
抗精神病、抗抑郁及镇静催眠药：如三环类抗抑郁药、水合氯醛、七氟烷。
鉴于dLQTS继发TdP的危险性，临床上要注意合理用药，特别是注意非心血管相关药物导致QT间期延长的作用。针对不同患者要认真分析药物适应证、禁忌证和药物相互作用，做到个体化用药。同时用药过程中要定期复查心电图，监测QT间期变化，尽量避免恶性心律失常的发生。
参考文献
1.LehtonenA,FodstadH,Laitinen-ForsblomP,etal.FurtherevidenceofinheritedlongQTsyndromegenemutationsinantiarrhythmicdrug-associatedtorsadesdepointes.HeartRhythm,7,4(5):-.
2.DePontiF,PoluzziE,MontanaroN.OrganisingevidenceonQTprolongationandoccurrenceofTorsadesdePointeswithnon-antiarrhythmicdrugs:acallforconsensus.EurJClinPharmacol,1,57(3):-.
3.MedicinesControlCouncil.InteractionbetweenketoconazoleanddomperidoneandtheriskofQTprolongation--importantsafetyinformation.SAfrMedJ,6,96(7):.
4.MilbergP,EckardtL,BrunsHJ,eta1.DivergentproarrhythmicpotentialofmacrolideantibioticsdespitesimilarQTprolongation:fastphase3repolarizationpreventsearlyafterdepolarizationsandtorsadedepointes.JPharmacolExpTher,2,(1):-.
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