魏旭东教授研究荟萃之98自身免疫性疾
本文发表于年96卷28期中华医学杂志
张青玉魏旭东尹青松汪萍艾昊米瑞华陈琳袁芳芳
例1男，24岁，以“腰部疼痛11年，血象异常2周”为主诉于年9月20日入住我院。患者11年前无明显诱因出现左侧骶髂关节、髋关节疼痛，后出现腰椎疼痛，医院完善相关检查，CT提示双侧髋关节II级改变；HLA-B27阳性，血沉及C反应蛋白等炎性指标偏高。查体：脊柱前弯、后仰、侧弯及旋转受限，脊柱叩痛，“4”字试验阳性，余未见异常。诊断为强制性脊柱炎，应用“甲氨蝶呤”、“柳氮磺嘧啶”及“糖皮质激素”等药物治疗2周后症状缓解，复查CT提示病情好转。近十年未予治疗且无相关不适。年5月患者无明显诱因再次出现腰部疼痛，医院以中药、泼尼松治疗，症状减轻后以中药维持治疗3个月，期间腰部疼痛反复发作，且进行性加重，伴乏力、发热、咳嗽。外院查血常规：白细胞15.7×/L，血红蛋白80g/L，血小板19×/L，以“柳氮磺嘧啶”、“白芍总苷胶囊”、“99锝-亚甲基二磷酸盐(99Tc-MDP)”等治疗，无明显好转。为进一步诊治至我院。患者既往无肝炎等特殊病史，家族史无特殊。入院查体：贫血貌，腰椎压痛，脊柱前屈、后伸、侧弯和转动活动受限，“4”字试验阳性，余未见异常。血常规：白细胞12.67×/L，血红蛋白48g/L，血小板25×/L；抗核抗体谱均阴性。CT：1.两肺透亮度可，纹理清晰，双肺见散在条片状高密度影，边缘不清；2.两侧锁骨上、两腋窝及纵膈内见散在小结节影，边缘模糊，大小均小于5mm；3.双侧胸腔见积液影。骨髓象：有核细胞增生明显活跃，粒系增生活跃，占82.8%，原始粒细胞3.4%，异常中幼粒细胞69.8%，可见Auer小体，POX染色强阳性。外周血细胞形态：白细胞数增高，原始粒细胞11.0%，异常中性中幼粒细胞38.0%。融合基因：AML-ETO/ABL0.80拷贝/有核细胞数，WT1/ABL0.04拷贝/有核细胞数。流式细胞免疫分型：髓系原始细胞占有核细胞的32.7%，表达CD34，CD，HLA-DR，CD38，CD13，CD56，CD，CD33，弱表达CD19，Ccd79a，MPO（++），不表达CD11c，CD15，CD10，CD20，CD3，CD7，CD4，CD5，CD11b，CD16，CD36，CD14，CD64，符合AML表型。染色体：45，X，-Y，t（8；21）（q22；q22）（3）。C-KIT、NPM1、FLT3/ITD、FLT3/TKD基因突变检测均阴性，MLL融合基因均阴性。临床诊断：（1）急性髓系白血病M2b型（AML-M2b）（2）肺部感染（3）强直性脊柱炎。予抗感染治疗并于年9月22日起予以HAA方案（高三尖杉酯碱、阿糖胞苷、阿克拉霉素）诱导治疗。10月8日骨髓象：骨髓有核细胞增生尚活跃，原始粒细胞14.2%。10月20日骨髓象：有核细胞增生明显活跃，原始粒细胞1.0%。融合基因结果示：AML-ETO/ABL0.拷贝/有核细胞数，WT1/ABL0.拷贝/有核细胞数。患者病情达完全缓解，随后予以HD-Ara-c（大剂量阿糖胞苷）方案2次、AA（阿糖胞苷、阿克拉霉素）方案、ID-Ara-c（中剂量阿糖胞苷）方案、AA方案及EA（依托泊苷、阿糖胞苷）方案化疗。患者未能行造血干细胞移植，干扰素联合白细胞介素维持治疗中。
例2，女，16岁，以“发现鼻腔肿物4个月余”为主诉于年6月13日入住我院。患者年1月皮肤出现散在红色丘疹，随后出现四肢近端肌无力，于外院就诊。查体：面部、躯干及四肢可见散在红色丘疹，突出皮面，可见融合，指关节背面可见Gottron丘疹，四肢肌力对称减弱，无活动受限。外院肌电图示肌源性损害；肌肉活检示肌纤维萎缩、变性，偶见局灶性肌纤维坏死，淋巴细胞散在；实验室结果：肌酸激酶U/L；自身抗体均阴性。当地诊断为“皮肌炎”，口服“泼尼松片”维持治疗。年2月无意中发现鼻腔肿物，无疼痛、出血等不适，医院行鼻腔肿物活检，河南省抗癌协会肿瘤专家会诊病理结果示：GranB-(颗粒酶B)，TIA1-（T细胞浆内抗原），CD43+，CD5-，MPO+(髓过氧化物酶)，CD99+，Syn-（突触蛋白），原位分子杂交EBER+，提示粒细胞肉瘤。年6月1日至医院再次行鼻腔肿物活检，病理：CK-，CD79a-，CD43+，CD56+，CD3-，TIA-1-，GranB+，bcl-2+，bcr-6-，MUM-1-，CD10部分+，Ki67约80%，MPO部分+，EBER-，考虑粒细胞肉瘤。骨髓象：有核细胞增生活跃，原始粒细胞5.6%；流式细胞术检测免疫表型：在原始细胞区发现表达CD56，CD34，CD33，CD13和少量表达CD19的髓系细胞，该类细胞MPO表达强度比较高，约占全部细胞的10%。年6月13日为行治疗至我院。入院查体：四肢散在残留丘疹，余未见异常。既往无特殊病史，家族史无特殊。6月13日骨髓象：有核细胞增生明显活跃，原始粒细胞17.0%，染色体：46，XX，[20]。临床诊断：（1）粒细胞肉瘤（2）皮肌炎。年6月15日起予以DA方案诱导治疗。7月3日骨髓象：有核细胞增生明显活跃，原始粒细胞1%。提示完全缓解，随后予ID-Ara-c+VM-26、IA(伊达比星+阿糖胞苷)、EA、HA（高三尖杉酯碱+阿糖胞苷）、AA、ID-Ara-c、替尼泊苷+Ara-c、HA、MA(米托蒽醌+阿糖胞苷)、HA方案化疗，患者目前仍处于完全缓解状态。
例3，女，45岁，以“体检发现血象异常”为主诉于年8月29日入院。患者1年前无明显诱因出现口干、眼干，伴唾液减少、鼻黏膜干燥，医院就诊，查体：口唇干裂，眼睑浮肿，余无异常。辅助检查示：Schirmer’s泪液分泌试验阳性；唾液腺活检提示淋巴细胞性涎腺炎；抗核抗体阳性、抗SSA/Ro60抗体阳性，抗着丝点抗体阳性。诊断为“原发性干燥综合征”，口服“甲泼尼龙片”治疗。年8月26日血常规：白细胞22.55×/L，血红蛋白g/L，血小板53×/L。为进一步诊治，8月29日入住我院。患者既往无肝炎、结核等特殊病史，家族史无特殊。入院查体：左侧鼻翼皮肤可见水疱，余未见异常。血常规：白细胞31.97×/L，血红蛋白g/L，血小板63×/L。抗SSA/Ro60抗体阳性，抗着丝点抗体阳性。骨髓象：骨髓有核细胞增生极度活跃，原始、幼稚单核细胞41.6%。外周血形态：原始、幼稚单核细胞31%。FLT3/ITD、FLT3/TKD、NPM1、C-KIT突变均阴性，MLL基因筛查阴性。融合基因：WT1/ABL0.06拷贝有核细胞数。流式细胞免疫分型：原始单核细胞占20.7%，表达CD，CD38，CD，CD64，强表达CD13，CD33，弱表达CD11C，cMPO（+），不表达CD34，HLA-DR,CD15，CD14，CD56，CD7，CD11b，CD16，CD4，CD5，CD3，CD36；幼稚单核细胞占46.45%，表达CD38，CD15，CD11b，CD11C，CD64，强表达CD13，CD33，弱表达HLA-DDR，CD4，CD，cMPO（+），不表达CD34，CD，CD56，CD7，CD16，CD5，CD3，CD36，CD14；符合AML-M5表型。染色体：47，XX，+9[10]。年9月1日行HAA方案化疗。化疗后粒细胞缺乏期出现严重肺部感染合并心功能衰竭，抢救无效出院。
讨论自身免疫病包括了一组可累及各个组织器官的疾病，通常主要指弥漫性结缔组织病，包括类系统性红斑狼疮(SLE)、强制性脊柱炎（AS）、多发性肌炎/皮肌炎(PM/DM)、干燥综合征(SS)等。自身免疫病主要因机体产生大量针对自身抗原的抗体而引发的疾病，目前病因不明，是遗传和环境综合参与的一类疾病。AML是因造血干、祖细胞出现克隆性增殖，分化、调亡受阻的恶性血液肿瘤。
自身免疫病合并恶性肿瘤以乳腺癌、肺癌以及胃肠道肿瘤等实体肿瘤多见报道，而血液系统肿瘤相对少见。其中合并血液系统恶性肿瘤则以淋巴造血系统为主，相关研究[1]称自身免疫性疾病与淋巴瘤关系密切，前者能大大提高后者的发生率，其机制也在不断探索。而自身免疫病合并AML临床上较为少见，目前多为个案报告，其中以AS、相对较多[2]。
AS是一种慢性进展性炎性疾病，主要侵犯中轴骨骼，以骶髂关节炎为标志。以外周关节起病者，早期多为腰骶部疼痛不适，半数患者以下肢大关节如髋、膝、踝关节炎症为首发症状，常为非对称性，反复发作与缓解。目前国内报道的病例都是AS的表现在前，发现白血病在后。其中2例诊断AS后未治疗，其他均有不同程度治疗，经过数周至数十年时间发现白血病，预后不一。AS患者自身免疫功能紊乱，免疫监视功能低下，是发生AML的重要因素。从AS的治疗来讲，例1患者应用99Tc-MDP，虽然也是放射性药物，但目前没有研究提示99锝-亚甲基二磷酸盐具有致癌性。另外，在白血病的早期症状中，有少部分患者以骨关节痛为首发症状。该患者患强制性脊柱炎十余年后再次出现腰痛，接受化疗后腰痛缓解，化疗3-4周期后，腰痛消失，故不排除腰痛是患者急性白血病的早期表现。临床上，以关节疼痛为首发的白血病极易误诊为强直性脊柱炎，应引起重视。
PM/DM是一种特发性炎性肌病，目前多认为是在某些遗传易感个体中，感染与非感染环境因素所诱发，免疫介导所致。临床发现皮肌炎常伴发实体肿瘤。ShenJK等[3]统计了国内外共8例PM/DM合并AML患者并做了相关分析。在这8例患者中，PM/DM均先于AML出现或AML同时出现，其中男性患者略多于女性患者。其中4例患者仅应用糖皮质激素，无细胞毒性药物应用。而目前尚没有证据提示糖皮质激素具有致癌性。这提示皮肌炎与AML本身存在内在联系。
SS是一种以侵犯泪腺、唾液腺等外分泌腺体为特征的弥漫性结缔组织病，多发于女性，原因不明。SS合并淋巴瘤较为常见，其淋巴瘤发生率大大高于普通人群[4]，而合并AML者报道少见，预后不良。因该类案例罕见，干燥综合征与AML的内在相关性仍需进一步研究。
自身免疫性疾病与恶性肿瘤的相关性近年来逐渐被人们重视，发生免疫系统异常疾病的家族中肿瘤发病率亦高于正常人群。就AML而言，SigurdurY.Kristinsson等[5]回顾性分析了既往患有自身免疫性疾病的例AML患者，发现自身免疫性疾病史使AML的患病率增加了1.7倍，提示自身免疫性疾病与AML两种疾病有所关联。自身免疫病的治疗需要长期应用激素、非甾体抗炎药、环磷酰胺等免疫抑制，一些自身免疫病患者可能需要放射性元素的治疗，这都可能引起造血干细胞出现病态克隆而发生AML。另外患者自身免疫功能紊乱，免疫监视功能低下，肿瘤细胞逃脱自身免疫监视机率增加。这些因素可能与自身免疫病合并AML相关。
由于自身免疫性疾病合并AML的病例报道有限，二者之间的潜在机制缺乏相关研究。临床上，自身免疫病患者继发AML的风险仍值得云南白癜风北京白癜风的价格是多少
