共识解读丨何瑶教授讲透克罗恩病的诊断和治
克罗恩病诊断和治疗共识意见解读
何瑶
医院
中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组，于年编写更新了《炎症性肠病诊断与治疗共识意见》。
新版共识的内容，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎的诊断和治疗。
来自广州医院的何瑶教授，在年中华医学会第十八次全国消化系病学术会议上，解读了新版《共识意见》的克罗恩病部分。
下面请看“情报官”来自会议现场的听课笔记。
克罗恩病（CD）的诊断
一、诊断标准
CD缺乏诊断的金标准，诊断需要结合临床表现、实验室检查、内镜检查、影像学检查和组织病理学检查进行综合分析并密切随访。
1.临床表现：诊断线索
腹痛、腹泻，体质量减轻→CD常见症状；
如果患者年轻→考虑CD可能；
出现肠外表现和或肛周病变→高度怀疑CD。
2.实验室检查
初步实验室检查：评估患者的炎症程度和营养状况
排除机会感染：艰难梭菌（C.diff）、乙肝、结核
初步的实验室检查应包括血常规、CRP、ESR、血清白蛋白等，有条件者可做粪便钙卫蛋白检测。
除了初步检查项目外，部分腹泻患者推荐C.diff检测。
对于拟行激素、免疫抑制剂或生物制剂治疗的患者，需要常规筛查病毒性乙型肝炎和结核分枝杆菌感染等指标。
排除结核需进行胸部X线片、结核菌素试验（PPD），有条件者行干扰素y释放试验（IGRA），如T细胞酶联免疫斑点试验（T-SPOT.TB）。
3.结肠镜＋活检：常规首选检查项目
结肠镜检查应达末段回肠
内镜下表现：早期呈阿弗他溃疡，疾病进展后表现为纵行溃疡。
其他常见表现：卵石征、肠壁增厚伴不同程度狭窄、团簇样息肉增生等病变多为非连续改变，病变间黏膜可完全正常。
无论结肠镜检查结果如何，均需明确小肠和上消化道的累及情况
4.小肠胶囊内镜（SBCE）
对小肠黏膜异常相当敏感，但对一些轻微病变的诊断缺乏特异性
主要适用于疑诊CD但结肠镜及小肠放射影像学检查阴性者
检查阴性倾向于排除CD，阳性结果需综合分析并常需进一步检查证实
ECCO共识11A：疑诊CD而回结肠镜检查阴性时，如无梗阻症状及已知的狭窄病变，胶囊内镜可作为筛查小肠病变的首选措施。
ECCO共识11B：胶囊内镜检查对小肠CD具有较高的阴性预测价值
ECCO共识11E：已确诊的CD患者，MRE或CTE比胶囊内镜更有优势
5.气囊辅助式小肠镜（BAE）
其他检查（如SBCE或放射影像学）发现肠病变或尽管上述检查阴性而临床高度怀疑小肠病变需进行确认及鉴别者
已确诊CD需要BAE检查以指导或进行治疗者
小肠镜下CD病变特征与结肠镜下所见相同
6.胃镜
应列为CD的常规检查项目，尤其是有上消化道症状、儿童和IBD类型待定（IBDU）患者。
研究报道儿童患者上消化道受累发生率更高（可高达70％）
ESPGHANH推荐上消化道内镜检查以帮助诊断儿童IBD
上消化道内镜检查可用于CD与UC的鉴别诊断
7.影像学检查（CTE或MRE）
是迄今评估小肠炎性病变的标准影像学检查，有条件的单位应将此检查列为CD诊断的常规检查项目。
MRE与CTE对评估小肠炎性病变的精确性相似，无放射线暴露之虑，推荐用于监测累及小肠患者的疾病活动度。
8.小肠钡剂造影
小肠钡剂造影敏感性低，已被CTE或MRE代替，但对无条件行CTE检查的单位则仍是小肠病变检查的重要技术。
该检查对肠腔狭窄的动态观察可与CTE/MRE互补，必要时可两种检查方法同用。
9.经腹肠道超声
可显示肠壁病变的部位和范围、肠腔狭窄、肠瘘及脓肿等
CD主要超声表现：肠壁增厚（≥4mm）肠壁回声及层次结构
超声造影对于判断狭窄部位的炎症活动度有一定价值
方便、无创。对CD的初筛及治疗后疾病活动度的随访有价值
10.病理组织学检查
取材要求：多段（病变部位和非病变部位）、多点外科标本应沿肠管的纵轴切开（肠系膜对侧缘），取材应包括淋巴结、末段回肠和阑尾。
CD的病理学诊断：通常要求观察到3种以上特征性表现（无肉芽肿时）或观察到非干酪样肉芽肿，和另一种特征性光学显微镜下表现，同时需要排除肠结核等。
二、疾病评估
临床类型：蒙特利尔CD表型分类法
疾病活动性的严重程度
临床上用克罗恩病活动指数（CDAI）评估疾病活动性的严重程度并进行疗效评价。
内镜下病变的严重程度（如CDEIS、SES-CD等）及炎症标志物如血清CRP水平，亦是疾病活动性评估的重要参考指标。
三、鉴别诊断
肠结核：与CD相鉴别最困难的疾病。
肠白塞病：系统表现不典型者的鉴别亦相当困难。
其他：感染性肠炎、缺血性结肠炎、放射性肠炎、药物性（如NSAID）肠病、嗜酸粒细胞性肠炎、以肠道病变为突出表现的多种风湿性疾病、肠道性淋巴瘤、憩室炎、转流性肠炎等。
IBDU（IBD类型待定）：结肠IBD一时难以区分UC与CD者，即仅有结肠病变，但内镜及活检缺乏UC或CD的特征。
IC（未定型结肠炎）：结肠切除术后病理检查仍然无法区分UC和CD者。
四、诊断步骤
临床疑诊：典型临床表现；
临床拟诊：临床疑诊+结肠镜/小肠镜＋影像特征；
临床诊断：临床拟诊+进一步活检（且排除肠结核）。
临床确诊：临床诊断+随访6-12个月以上，根据对治疗的反应及病情变化判断，符合CD自然病程。
病理确诊：手术切除标本（切除肠段及附近淋巴结）。
五、诊断举例
CD（回结肠型、狭窄型＋肛瘘、活动期、中度）
六、疗效标准
1.与药物治疗相关的疗效评价：CDAI
疾病活动：CDAI≥分
临床缓解：CDAI＜分。缓解期停用激素称为撤离激素的临床缓解
有效：CDAI下降≥分（亦有以70分为标准）
复发：经药物治疗进入缓解期后，CD相关临床症状再次出现，并有实验室炎症指标、内镜检查和影像学检查的疾病活动证据
如进行临床研究，建议以CDAI＞分且较前升高分（亦有以升高70分）为标准
2.与激素治疗相关的特定疗效评价
激素无效和激素依赖的定义：与对UC患者的评定相同
激素无效：经相当于泼尼松剂量达0.75mg-1mg/kg/d治疗超过4周，疾病仍处于活动期
激素依赖：①虽能维持缓解，但激素治疗个月后泼尼松仍不能减量至10mg/d；②在停用激素后3个月内复发
与手术相关的疗效评价：
术后复发：手术切除后再次出现病理损伤。
形态学复发：在手术完全切除了明显病变后，通过内镜、影像学技术或者外科手段发现肠道的新病损，但患者无明显临床症状。
临床复发：在手术完全切除了明显病变后，CD症状复发伴内镜下复发。
吻合口和回肠新末端处内镜下复发评估通常采用Rutgeerts评分。
Rutgeerts评分：
0级，没有病损
1级，小于5个阿弗他溃疡
2级，超过5个阿弗他溃疡，在各个病损之间仍有正常黏膜，或节段性大病损，或病损局限于回肠结肠吻合口处（＜1cm）
3级，弥漫性阿弗他回肠炎伴弥漫性黏膜炎症
4级，弥漫性黏膜炎症并大溃疡、结节及（或）狭窄
充血和水肿不能单独作为术后复发的表现。
3.黏膜愈合
粘膜愈合是CD药物疗效的客观指标，与CD的临床复发率以及手术率的减少相关。
目前，黏膜愈合尚无公认的内镜标准，多数研究以溃疡消失为标准，也有以CDEISi评分为标准。
克罗恩病（CD）的治疗
一、活动期的治疗
治疗方案的选择：建立在对病情进行全面评估的基础上。
治疗前：认真检查有无全身或局部感染，特别是使用全身作用激素、免疫抑制剂或生物制剂者。
治疗过程中：根据患者对治疗的反应和对药物的耐受情况，随时调整治疗方案。
一般治疗：
必须戒烟：吸烟会明显降低药物疗效，增加手术率和术后复发率
营养支持：CD患者营养不良常见。对重症患者可予营养支持治疗，首选肠内营养，不足辅以肠外营养
药物治疗：
根据疾病活动严重程度，以及对治疗的反应选择治疗方案
根据对病情预后的估计制订治疗方案
1.轻度活动性CD的治疗
主要原则是控制或减轻症状，尽量减沙治疗药物对患者的损伤
氨基水杨酸类制剂：结肠型，回肠型和回结肠型。需及时评估疗效
布地奈德：病变局限在回肠末段、回盲部或升结肠者
对上述治疗无效的轻度活动性CD病人视为中度活动性CD，按中度活动性CD处理
50.8%的CD患者在20年内进展为狭窄或穿透病变；10-20%的CD患者无需维持用药而处于持续缓解状态。
2.中度活动性CD的治疗
激素：最常用（病变局限于回盲部可考虑布地奈德）
硫嘌呤类或甲氨蝶呤：激素无效或激素依赖时加用
抗TNFα单抗：激素及上述免疫抑制剂治疗无效、激素依赖、不能耐受上述药物治疗
沙利度胺：对儿童及成人难治性CD有效，可用于无条件使用抗TNFα单抗者。起始剂量建议为75mg/d或以上，该药的治疗疗效及不良反应与剂量相关
3.重度活动性CD的治疗
确定是否存在并发症：尽早发现并作相应处理
口服或静脉糖皮质激素：剂量为相当于0.75mg-1mg/kg/d泼尼松
抗-TNF单抗：可在激素无效时应用，亦可一开始就应用
手术治疗：手术指征和手术时机的掌握应从治疗开始就与外科医师密切配合共同商讨
综合治疗：抗感染（合并感染）、营养支持等
4.特殊部位CD的治疗
广泛性小肠病变（累计长度cm）的活动性CD，早期积极治疗，如抗-TNF单抗和（或）免疫抑制剂
食管、胃、十二指肠CD可独立存在，亦可与其他部位CD同时存在
治疗原则与其他部位CD相仿
PPI对改善症状有效，轻度胃十二指肠CD可仅予PPI治疗
中重度患者宜早期应用免疫抑制剂，病情严重者早期考虑予生物制剂
5.预测“病情难以控制”的高危因素
“病情难以控制”高危因素：
合并肛周疾病
病变广泛（＞cm）
食管胃十二指肠病变
发病年龄轻
首次治疗即需要激素。
存在2个或以上高危因素，激素治疗复发频繁（每年≥2次），建议早期积极治疗。
早期积极进行激素＋免疫抑制剂（巯嘌呤类药物或甲氨蝶呤）或直接予抗-TNF单抗（单独用或与硫唑嘌呤联用）。
二、药物诱导缓解后的维持治疗
激素依赖CD：绝对指征
激素或生物制剂诱导缓解：多需维持治疗
重度CD、复发频繁的CD、有高危因素的CD：需考虑维持治疗
激素不应用于维持缓解
氨基水杨酸制剂诱导→氨基水杨酸制剂维持
激素诱导→免疫抑制剂维持（硫唑嘌呤最常用）。氨基水杨酸制剂维持疗效不确定
抗-TNF单抗诱导，继续使用抗-TNFa单抗维持
三、治疗药物的使用方法
氨基水杨酸：柳氮磺胺吡啶(SASP)、5-氨基水杨酸(5-ASA)
糖皮质激素：口服、静脉、表面激素
免疫抑制剂：硫唑嘌呤(AZA)/6-巯嘌呤(6-MP)、甲氨蝶呤(MTX)、环孢素(CsA)、他克莫司(FK)
生物制剂：英夫利西单抗(Infliximab,IFX)、阿达木单抗(Adalimumab,ADA)、那他珠单抗(Natalizumab)、维多珠单抗(Vedolizumab)
其他：抗生素、沙利度胺
1.激素
泼尼松：0.75-1mg/kg/d（或相当剂量的其他全身作用激素），再增加剂量不会提高疗效，反而会增加不良反应达到症状完全缓解开始逐步减量，快速减量会导致早期复发。
布地奈德：局部作用激素，3mgTid，8-12周临床缓解后改为3mgBid。超过6-9个月无维持作用
不同激素换算：泼尼松5mg＝甲泼尼松龙4mg＝氢化可的松20mg＝可的松25mg＝地塞米松0.75mg
2.硫嘌呤类药物
硫唑嘌呤目标剂量：欧洲推荐1.5-2.5mg/kg/d。有研究认为，中国患者剂量为1.0-1.5mg/kg/d亦有效。
6-巯基嘌呤：欧美推荐0.75-1.5mg/kg/d。使用方法和注意事项与硫唑嘌呤相同。
存在量效关系，有条件单位建议行6-TGN药物浓度测定指导调整剂量。
疗程：一般不少于4年。如继续使用，其获益和风险应与患者商讨，大多数研究认为使用硫唑嘌呤的获益超过发生淋巴瘤的风险。
硫嘌呤类药物：副作用
严密监测硫唑嘌呤的不良反应：服药3个月内，尤以1个月内最常见
欧美推荐使用硫唑嘌呤前查TPMT基因型，预测骨髓抑制的特异性很高，但灵敏性低（尤其是在汉族人群中）
NUDT15基因多态性对预测包括我国在内的亚洲人群使用该类药发生骨髓抑制的灵敏性与特异性高，有条件的单位使用硫唑嘌呤前可检测
巯嘌呤类药物不良反应以白细胞下降最常见。NUDT15基因型与嘌呤药物诱导的早期白细胞减少相关。
3.甲氨蝶呤（MTX）
诱导缓解：25mg/周，肌内或皮下注射；持缓解：12周临床缓解后，15mg/周，肌内或皮下注射，亦可改口服，疗效可能降低；
疗程：可持续1年，更长疗程的疗效和安全性目前尚无共识（以上为国外推荐，我国人群的剂量和疗程尚无共识）
妊娠禁用，用药期间和停药后数月内应避免妊娠
前瞻性研究证实，甲氨蝶呤有效治疗CD的研究中，给药途径为肌肉注射或皮下注射
口服时血药浓度显著降低，且药物吸收存在变异
4.抗-TNFα单克隆抗体
使用方法：5mg/kg，静滴，0、2、6周诱导缓解，随后每周相同剂量维持
维持治疗期间复发（继发性失应答）：查找原因，包括药物谷浓度及抗药抗体浓度检测。
如为浓度不足，可增加剂量或缩短给药间隔时间；如为抗体产生而未合用免疫抑制剂者，可加用免疫抑制剂，也可换用其他治疗方案。
停药时机：尚无足够资料提出何时可以停用。维持治疗达1年，无激素缓解伴黏膜愈合和CRP正常者，可考虑停用，继以免疫抑制剂维持。
注意事项：禁忌证和不良反应详见《抗肿瘤坏死因子单克隆抗体治疗炎症性肠病专家共识（）》
四、肛瘘的处理
1.检查
首先通过症状和体格检查，尤其是麻醉下肛门指检，并结合影像学检查［如MRI和（或）超声内镜或经皮肛周超声检查］等了解是否合并感染以及瘘管的解剖结构，在此基础上制订治疗方案。
结肠镜检查了解直肠结肠病变的存在以及严重程度有助于指导治疗
2.处理
有脓肿必须先行外科充分引流，并予抗菌药物治疗
存在活动性肠道CD者，必须积极治疗活动性CD
无症状的单纯性肛瘘无需处理
有症状的单纯性肛瘘以及复杂性肛瘘：
首选抗菌药物如环丙沙星和(或)甲硝唑，并以硫唑嘌呤/6-巯基嘌呤维持治疗
抗-TNFα单抗对肛瘘的疗效
对于复杂性肛瘘，英夫利西单抗＋外科＋抗感染药物联合治疗的疗效较好
应由肛肠外科医师根据病情，决定是否手术以及术式的选择
五、外科手术治疗和术后复发的预防
1.外科手术治疗
尽管相当部分CD患者最终难以避免手术治疗，但因术后复发率高，CD的治疗仍以内科治疗为主。
因此，内科医师应在CD治疗全过程中慎重评估手术的价值和风险，并与外科医师密切配合，力求在最合适的时间施行最有效的手术。
2.外科手术指征及时机
指征：CD并发症或内科治疗无效
肠梗阻内科治疗无效，短段狭窄可行内镜下球囊扩张
腹腔脓肿：先行脓肿引流和抗感染，必要时行手术
瘘管形成：内外科医师密切配合进行个体化处理
急性穿孔及大出血内科治疗无效：急诊手术
癌变
外科手术时机：手术风险大（营养不良、合并感染，长期使用激素）。
内科医师对此应有足够认识，避免盲目的无效治疗而贻误手术时机增加手术风险。围手术期的处理十分重要。
3.术后复发的预防
必须戒烟
药物预防：美沙拉秦、硫嘌呤类药物、咪唑类抗菌药物对预防内镜和临床复发有一定疗效。
嘌呤类药物疗效略优于美沙拉秦抗TNFα单抗对预防术后内镜复发有效
比较一致的意见是：有术后早期复发高危因素（吸烟、肛周病变、穿透性疾病行为、有肠切除术史等）的患者宜尽早（术后2周）予积极干预；
术后半年、1年以及之后定期行结肠镜复查，根据内镜复发与否及其程度给予或调整药物治疗
六、癌变的监测
小肠CD炎症部位可能并发癌肿，应重点监测小肠；
结肠CD癌变危险性与UC相近，监测方法相同。
展望：克罗恩病治疗领域及患者管理
各类新型药物不断涌现，为治疗IBD带来更多新前景
第2代皮质激素在结肠释放，低全身性生物利用度，是传统剂型的替代选择
生物制剂进展最为迅速，抗-TNFα单抗，英夫利西（IFX）、阿达木（ADA）、戈利木单抗相继问世。
阿达木单抗在我国已完成临床注册研究，美国FDA已批准阿达木单抗和戈利木单抗用于中重度UC的治疗。
年ECCO共识推荐，激素和抗-TNFα制剂疗效不佳者，整合素拮抗剂（维多珠单抗）是较好的选择。该药物在我国正在进行期临床研究。
尚有一些生物制剂和小分子药物在国外临床试验中，展现了良好前景。
干细胞移植和菌群移植在IBD治疗中也提示具有较好的疗效。
IBD患者长期管理和患者自我管理不容忽视，我国这些方面也将会越来越规范。
(本文内容基于学术会议个人听课笔记，不代表讲课专家观点，仅供个人学习交流)
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沈水
