炎性肌病合并间质性肺病的诊疗进展
IIM不是均一性疾病，而是含有多种亚型，包括PM、DM、包涵体肌炎、坏死性肌炎、结缔组织病相关性肌炎及与其他因素(如感染、药物、内分泌代谢性疾病及恶性肿瘤等)相关的肌炎。在临床上，以PM和DM最为多见，而在DM中，除了典型的DM外，无肌病性皮肌炎(ADM)是其常见的临床亚型。
IIM除了肌肉和／或皮肤表现外，还可发生其他脏器受累，其中以肺脏受累最常见。IIM肺脏受累后可表现为间质性肺病(ILD)、呼吸肌无力、误吸、感染和药源性肺疾病。而其中又以ILD最常见，文献报道，其发生率约为19.9％～78％，而且合并ILD的患者死亡率高达50％以上，是IlM患者的主要死亡原因之一。但是IIM发生ILD的临床病理学特征及预后的差异与IIM的临床亚型和肌炎特异性自身抗体的不同密切相关，尤其是ADM并发ILD时，常常表现为快速进展性ILD(RP-ILD)，且对激素及免疫抑制剂治疗反应差。有文献报道，在ADM-ILD中，RP-ILD在亚洲人群的发生率远远比欧洲和美国人群高川。虽然IIM-ILD的发病率及病死率很高，但临床上在早期往往容易漏诊，因此，提高临床医生对该病的认识是重要的，且早期诊断和早期干预，可显著改善患者的预后。
本文将对IIM合并ILD的临床特点、血清学特征、放射学检查特点以及IIM-ILD的治疗进展及预后作一综述，以帮助临床医生更好的认识IIM-ILD。
IIM合并ILD的临床特点
从临床上来看，IIM-ILD的病程可分为急性病程、亚急性病程、慢性病程和慢性病程急性发作。PM、DM、ADM合并ILD后，其临床病程亦有所不同。PM-ILD常表现为慢性病程，预后相对较好，其5年和10年的生存率分别为72.4％和60.3％。DM-ILD病程常为进展型的，以慢性病程急性发作更为多见，5年生存率为54％。ADM-ILD以急性，亚急性病程最常见，6个月的生存率仅为40.8％，预后极差，但部分ADM-ILD也会表现为慢性病程。
急性病程、亚急性病程和慢性病程急性发作的患者常表现为发热、气短、剧咳，快速进展的呼吸困难，严重者可导致成人呼吸窘迫综合征。对于慢性病程的患者来说，常表现为慢性进展性肺间质纤维化，其起病隐匿，大约20％～30％的患者在早期会出现咳嗽、咳痰、胸憋、活动后的气短等呼吸系统受累的表现，但是，可能大部分患者因为在早期无任何呼吸系统症状，而常在疾病早期容易漏诊。
因此，对于无呼吸系统受累表现的患者来说，如果患者的发病年龄偏大(年龄45岁)、发热、关节炎／关节痛、技工手、Gottron征、雷诺现象、眶周紫罗兰色皮疹以及患者表现为ADM是IIM发生ILD的危险因素，其中关节炎／关节痛、雷诺现象和ADM是IIM发生ILD的独立危险因素；而在DM中，皮肤溃疡是其发生急性／亚急性问质性肺病(MSIP)的预测因素及预后不良因素，我们临床医生要对具有上述临床表现的患者提高警惕，及早给患者进行肺功能检查、胸部x线片甚至肺部HRCT，以早期诊断。
IIM-ILD的肺脏组织病理学改变
IIM-ILD的肺脏组织病理学类型对预测IIM-ILD的临床过程、对糖皮质激素治疗的反应及预后至关重要。IIM-ILD的肺脏组织病理学类型包括非特异性间质性肺炎(NSIP)、脱屑性间质性肺炎(DIP)、淋巴细胞间质性肺炎(LIP)、隐源性机化性肺炎(OP)、弥漫性肺泡损伤(DAD)、寻常型问质性肺病(UIP)及混合型间质性肺病例。患者肺脏受累后的病理学类型与IIM的临床亚型及临床病程密切相关。对于PM-ILD肺脏病理学类型以NSIP最常见，DM-ILD以NSIP和OP最常见。
从病程方面来说，如果IIM-ILD患者，其ILD表现为急性／亚急性病程，则最常见的肺脏组织病理学类型是OP及DIP，这两种类型一般对糖皮质激素治疗有较好的反应；但若表现为其他病理学类型，则对糖皮质激素治疗的反应差，预后也差；而对于DM，尤其是ADM患者，且伴有手掌部红斑，则具有发生爆发型MSIP的风险，其肺脏病理学类型常为DAD，且最终容易导致纵隔积气，使患者在发病最初的几个月内死亡。对于慢性病程者，其病理学类型常为UIP和NSIP。
IIM-ILD的血清学特点
1、肌炎自身抗体与IIM-ILD：肌炎自身抗体是IIM强有力的诊断工具，尤其是对确定IIM的亚型及可能出现的合并症至关重要，并且自身抗体的类型也决定着ILD的发生频率、病情的严重程度和预后。传统上，肌炎自身抗体根据其对疾病诊断的精确程度被分为两类：肌炎相关性自身抗体(MAA)和肌炎特异性自身抗体(MSA)。MAA阳性则更多的是提示患者可能重叠其他结缔组织病，多见于肌炎重叠综合征的患者，但MAA中的抗Ku抗体阳性的IIM患者容易合并ILD发生。
MSA抗体包括抗氨酰tRNA合成酶抗体(ARS)、抗信号识别颗粒抗体(抗SRP抗体)和抗Mi-2抗体，大约有40％-50％的IIM患者会出现MSA，且有研究证实患者的自身免疫遗传背景影响着不同类型MAS的产生。
ARS包括抗Jo-1抗体、抗EJ抗体、抗PL-7抗体、抗PL-12抗体、抗KS抗体和抗OJ抗体。以卜6个ARS几乎均与ILD的发生密切相关，其中的抗Jo-1抗体、抗EJ抗体和抗PL-7抗体阳性的患者常与PM发生ILD相关，尤其抗Jo-1抗体阳性的PM患者90％～％的会发生ILD，且常与慢性ILD或复发性ILD相关；其次，抗Jo-1抗体阳性极易导致患者发生心脏受累和血清铁蛋白的升高；另外，抗Jo-1抗体、抗EJ抗体和抗PL-7抗体阳性的PM患者常常在疾病早期主要表现为ILD，随病程进展在疾病后期才出现肌炎的表现，但是对所有ARS抗体阳性的患者，即便在疾病早期无ILD，但最终随疾病进展均会发生ILD。
抗黑色素瘤分化相关基因5抗体(抗MDA-5抗体)是最近几年公认的新型MSA，已被证实是DM亚型的血清学标志，与DM-ILD的发生密切相关，且其临床的重要性还在于可以帮助临床医生监测ILD病情活动程度和评估患者的预后，抗MDA-5抗体阳性的DM亚型不仅ILD发病率高，而且具有发生A／SIP的较高发病率和病死率。有研究显示，抗MDA-5抗体阳性的DM-ILD患者，其血清铁蛋白水平显著高于DM不合并ILD的患者，认为血清铁蛋白水平和抗MDA-5抗体是早期诊断DM发生ILD的强有力的血清学标志，血清铁蛋白水平也是预测抗MDA-5抗体阳性的ILD患者疾病严重程度和预后的指标。
抗MDA-5抗体家族中的抗CADM-抗体，是针对ADM的一种特异性抗体，与ADM患者ILD的发生及ILD的病情严重程度密切相关，是ADM-ILD的预后不良因素之一。抗CADM-抗体阳性的ILD患者常伴有血清铁蛋白的升高，极易发生快速进展型的ILD，胸片和HRCT下常表现为毛玻璃样变或下肺的实变影，几乎不会出现网格样改变，预后极差，常于发病后6个月内死亡，而抗CADM-抗体阴性的ILD患者HRCT下更多表现为网格样变，预后相对较好。
最近有研究认为，血清抗单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)抗体在IIM-ILD患者中显著升高，其血清抗MCP-1抗体水平对判断IIM合并ILD的敏感性和特异性分别为60.7％和68.2％，且抗MCP-1抗体阳性的ILD患者临床上更易出现发热、关节炎、一氧化碳弥散功能下降及ESR、CRP和廊清铁蛋白水平的升高。
2、非特异性血清学指标与IIM-ILD：现在大家公认的是血清铁蛋白是IIM发生ILD的危险因素，有研究报道，在治疗前，IIM-A／SIP患者的血清铁蛋白水平显著升高，给予糖皮质激素和免疫抑制剂治疗后，血清铁蛋自水平会明显下降，而当疾病复发时，血清铁蛋白水平会重新升高，说明血清铁蛋白水平与IIM-ILD的发生及病情活动性密切相关。
KL-6为一种肺腺癌相关抗原，它是一种大分子量的糖蛋白。在正常肺组织中，KL-6在Ⅱ型肺泡细胞、呼吸性细支气管上皮细胞和支气管腺浆液细胞上表达。血清KL-6可反映肺泡损伤、Ⅱ型肺泡细胞再生和多种问质性肺病疾病的活动
性。IIM-ILD患者血清KL-6水平显著高于无ILD患者，且对ILD诊断的敏感性和特异性分别为83％和％，血清KL-6水平与一秒钟用力呼气量(FEV1)、肺总容量(TLC)、一氧化碳弥散量(DLco)及肺脏余气量(RV)呈负相关，提示KL-6可作为IIM发生ILD的预测指标，也可作为临床评估ILD治疗疗效的生物标记。还有个别文献报道，如果IIM-ILD患者的血清KL-6水平升高，还提示患者有存在合并恶性肿瘤的风险。
表面活性蛋白(SP)-A和SP-D也是预测IIM发生ILD的重要血清学标志，联合检测SP-A和SP-D比单独检测上述任一指标对疾病的判断更为敏感。有研究报道SP-A与IIM-ILD患者的血清铁蛋F1、CRP，也是IIM-ILD发生死亡的独立危险因素，许多细胞因子在IIM发生ILD中扮演着重要角色，IL-8、IL-6、TNF-α、IP—I0、IL-18、IL-27等细胞因子在ILD组中比无ILD的患者显著升高，提示上述细胞因子可能与ILD的发生密切相关。另外，血清TARC／CCL17及IFN-α水平升高会增加IIM发生ILD的风险。
一些非特异性血清学指标，包括ESR、CRP和免疫球蛋白升高、血白蛋白降低、肌酶升高、外周血淋巴细胞计数下降、动脉血DH升高和动脉血氧分压／吸入气中的氧浓度(PaO2/FiO2)降低均是IIM发生ILD的预测因素。
IIM-ILD的肺功能及影像学改变
虽然IIM患者出现一些临床特征或血清学改变可以提示我们患者具有发生ILD的风险，但是有部分患者在早期可以无任何临床症状，亦无提示ILD的肌炎特异性抗体或其他血清学的异常，但实际已有ILD的发生。因此，我们临床医生一定要对所有的IIM的患者在疾病初期和治疗过程中进行胸片、肺部HRCT和肺功能的检查。
胸部x线片是我们最基本的筛查手段，胸部x线常表现为毛玻璃样变、斑片状浸润及网格样改变。但如果患者胸部X线片正常，而患者有咳嗽、气短等症状，或肺部听诊有爆裂音，那么肺部HRCT及肺功能测定一定要完善。
根据IIM-ILD常见的放射学改变分为3类：
①以肺脏实变影占优势；
②以毛玻璃样变或网格样变占优势，而无慢性纤维化的过程；
③毛玻璃样变／网格样变伴随慢性纤维化。
①、②和③组导致致死性事件的发生率分别为0％、83％和20%。IIM-ILD的放射学改变与IIM的亚型、ILD的病程及患者的死亡率密切相关。
有文献报道，PM和DM合并1LD后的病死率分别为12％和44％，对于PM-ILD患者HRCT下最常被看到的是肺脏的实变影，常暗示肺脏的病理学类型是NSIP，预后相对较好；与PM-ILD相比，DM-ILD在影像学的改变是多样的，以上3种放射学改变都可能发生，但是大部分死于RP-ILD的DM患者，其发生致死性的ILD放射学改变几乎均为毛玻璃样变／网格样改变，在非致死性的ILD其放射学改变多以肺实变为主刚。例外的是，对于ADM-ILD来说，却是以胸膜下实变，结节或不规则的线状／索条影最常见，但是，尽管HRCT下看到的ADM-ILD的影像学改变是轻度的，甚至有时根据发病初期的影像学改变很难被确诊合并了ILD，但是这些患者确有并发RP-ILD的风险，因此，临床医生一定要结合患者的临床及血清学等特征去判断，而如果HRCT下发现了下肺容积的减少或支气管扩张，则更要提高警惕。
除了肺脏的HRCT外，肺功能检查亦能帮助临床医生早期识别IIM—ILD的发生，对于早期的ILD，肺功能测定更为经济、敏感，因此对所有的IIM患者应常规进行肺功能的测定。IIM发生ILD后，肺功能检查常提示总肺活量下降，一氧化碳弥散能力下降和限制性通气功能障碍，且总肺活量下降要比肺脏HRCT出现异常更为常见，并常在肺脏HRCT出现异常之前发生，因此比肺脏HRCT能更早的评估肺脏的受累。
IIM-ILD的治疗
因为IIM是少见疾病，因此对IIM及IIM-ILD的治疗目前尚缺乏随机安慰剂对照研究。对于IIM合并ILD的患者积极给予恰当的治疗可明显改善患者的预后。IIM-ILD病情的活动性和严重程度取决于IIM的亚型，因此临床医生应根据患者的IIM临床亚型而选择相应的治疗策略。
IIM-ILD治疗的一线药物仍是糖皮质激素，对于ARS阳性的ILD患者单用激素就有较好的治疗反应，但在激素减量的过程中，病情容易复发，可联合使用免疫抑制剂。对于抗MDA-5抗体阳性的DM或者抗CADM-抗体阳性的ADM患者，RP-ILD的发病率高，尤其是同时有血清铁蛋白升高者，血清铁蛋白水平≥ng／ml时更要
