新英格兰杂志精彩病例血压极不稳定伴休克1
1病例介绍
患者，女性，55岁，4个月前慢跑后出现胸部压迫感，伴有恶心、大汗，持续 0分钟，被家人送至附近急诊，心率65次/分，血压/72mmHg，余查体正常。肌钙蛋白I水平55ng/L，11小时后复查上升至ng/L。连续4次心电图检查均正常，心脏超声显示双心室功能正常，冠状动脉造影未发现阻塞性冠脉疾病征象，左心室舒张末期压力为5mmHg。心脏核磁共振成像（MRI）显示，双心室大小及功能正常，未发现心肌水肿或纤维化迹象。患者除一过性肌钙蛋白I升高外，未发现其他心血管系统疾病证据，考虑该患者可能为运动诱导的室上性心动过速，为预防血栓事件及控制心率，建议患者口服阿司匹林及β受体阻滞剂治疗。患者出院后症状消失，自行停用药物并恢复每天慢跑的生活习惯。大约1周前患者外出滑雪，早上即感觉疲倦、乏力，下午滑雪时在坡顶突然出现心悸、呼吸困难、虚弱，此时生命体征未记录，活动后症状加重，由工作人员护送至坡下，症状逐渐减轻。晚餐时出现恶心、呕吐，继而突发胸痛、呼吸困难，送至急诊，心率次/min，血压/81mmHg，呼吸28次/min，血氧饱和度（未吸氧）84%。听诊肺部弥漫性湿啰音。查肌钙蛋白I水平ng/L，NT-proBNP水平pg/ml， 水平4.6mmol/L，白细胞计数36.10×/L,上述指标均明显升高。床旁心脏超声提示严重左心功能不全及心尖气球样变。患者疑似心源性休克可能，遂将患者转运至附近的三级医疗中心。到达后查体，体温37.2℃，心率次/分，血压96/72mmHg，呼吸26次/分，血氧饱和度（未吸氧）84%，经鼻导管吸氧后血氧饱和度升至94%。患者疲乏倦怠，颈静脉怒张，肺部弥漫性湿啰音，四肢冰冷。查肌钙蛋白I为ng/L，白细胞计数30.24×/L，动脉血PH值7.08， 5.9mmol/L，NT-proBNP：pg/ml，肌酐μmol/L。胸部X线提示弥漫性肺水肿。心电图示窦性心动过速，V4-V6导联T波倒置。患者呼吸困难、酸中毒，为预防呼吸衰竭，行气管插管及机械通气辅助治疗。心脏超声提示左心室射血分数15％，左室心尖运动不全，右心室功能严重障碍。冠脉造影未发现血管异常，左心室舒张末压升至38mmHg。为防治休克、升高血压、控制心率、改善心肌收缩功能，静脉应用去甲肾上腺素、多巴酚 、肾上腺素、胺碘酮、丙泊酚、咪唑安定、芬太尼、 氢钠。考虑患者可能患有心肌炎，给予经验性 泼尼松龙治疗。患者血压不稳、心脏功能严重受损，可能发生休克、多脏器灌注减低等恶性事件，经皮放置主动脉左心室辅助装置，给予体外循环支持，并逐渐减少去甲肾上腺素、多巴酚 、肾上腺素的剂量。然而，患者血压持续不稳，收缩压波动于60-mmHg，舒张压波动于40-mmHg之间，并出现尿量下降及血尿，用直升飞机将患者转移至theMassachusettsGeneralHospital。
经了解，患者既往患有甲状腺癌（病理类型未知），行甲状腺切除术及放射性碘消融治疗，现口服左甲状腺素和钙补充剂。对头孢羟氨苄过敏，可出现水疱、红斑等皮肤反应。无吸烟、嗜酒史，未使用过违禁药品及毒品。已婚，育有一女，配偶及子女体健。该患者定期于医疗机构体检。其外祖父60岁时故于心肌梗死，父亲曾行主动脉瓣置换术，母亲患有肺癌。
医院时查体，体温36.9℃，心率次/分，血压/72mmHg，呼吸机吸氧，呼吸频率16次/分，神志清楚，可执行简单命令，双侧瞳孔对光反射迟钝、对等，眼球无突出，颈静脉怒张，听诊可闻及肺部散在湿啰音、心动过速的心音、心室辅助装置的嗡嗡声。双侧足部水肿，尿量较少，呈红棕色。血液检测显示，肌钙蛋白T为ng/L，白细胞计数35.44×/L，动脉血PH值7.24， 5.0mmol/L，肌酐μmol/L，肌酸激酶IU/L，肌酸激酶同工酶（CK-MB）29.0IU/L。尿液分析显示潜血3+。促甲状腺激素、胆红素、碱性 酶正常范围。取鼻咽拭子，检测甲、乙型流感病毒核酸检测、呼吸道合胞病毒检测、间质性肺炎病毒抗原检测、人免疫缺陷病毒抗体1、2型及P24抗原检测均阴性。心电图：①窦性心动过速②R波进展差③V3-V6导联T波倒置④QRS波电压低⑤校正QT间期(QTc)延长。胸部X线：双肺弥漫性间质浸润，双侧少量胸腔积液。心脏超声：①左心室收缩功能严重障碍，估计射血分数20%②心脏中部至心尖运动功能严重减退③右心室游离壁及心尖功能障碍④少量心包积液⑤心室辅助装置的 位于左心室，位置适当。因该患者转院前血压已极不稳定，到达后不久即又出现低血压，考虑为体外循环装置不足以支持生命需要的心输出量，并可能导致溶血增加，遂开始行静脉血压滤过治疗。因急性肾损伤时，连续静脉血液滤过可导致无尿、体液潴留及酸中毒，为预防这一情况，静脉给予 泼尼松龙。
前3天尽管充足的镇静治疗及体外生命支持，患者血压仍不稳定，收缩压波动于65-mmHg，高血压时给予硝普钠、低血压时输注去甲肾上腺素及抗利尿激素对症治疗。第3天，经食道超声心动图显示整体心室功能略有改善，此时停止体外生命支持，移除心室辅助装置，继续米力农治疗，并行左心室内膜心肌活检。病理回报急性及修复性心肌损伤，免疫组化回报局灶性坏死心肌细胞呈C4d+，修复性心肌主要由CD68+巨噬细胞、少量CD3+T淋巴细胞浸润。
终止体外循环的第2天，患者血压明显升高，静脉注射肼屈嗪治疗。接下来的4天内血压仍十分不稳定，口服肼屈嗪及可乐定治疗，并间歇给予卡维地洛和静脉输注硝普钠。继续肾脏替代治疗，此时尿量已逐渐恢复。血液检查表明，抗核抗体、腺病毒抗体、柯萨奇病毒抗体、细小病毒抗体、腺病毒DNA检测均阴性。血清蛋白电泳显示IgG和IgA水平减低。血、尿细菌培养阴性。住院第7天，血压趋于稳定，行心脏MRI检查。心脏MRI（未使用钆）显示：左室射血分数轻度降低，49%，左室中部-心尖部运动功能减退，左室基底部运动功能相对较好，右心室功能正常。T2加权成像未显示任何具有明显临床意义的心肌水肿迹象。由于未使用钆，无法检测是否存在心肌炎或心肌瘢痕。
2诊断及鉴别诊断
该患者为55岁女性，在滑雪过程中突发肺水肿、严重左心室功能不全及心尖气球样变，左心收缩功能逐渐减低并累及右心室，心肌活检免疫组化提示局灶性心肌细胞坏死及纤维化，周围巨噬细胞浸润，心电图QRS低电压、T波倒置及QTc延长。
该患者是否可诊断为急性心肌炎？鉴于多次冠脉造影正常，急性冠脉综合征的可能可以排除。严重的急性心肌炎发作亦可出现心血管系统衰竭，但急性心肌炎的患者通常伴有前驱感染症状，实验室检查可发现病毒感染证据，心电图可见ST段升高或降低，肌钙蛋白明显升高，超声提示左心室室壁运动局部或弥漫性异常，心内膜心肌活检可发现炎性细胞及间质水肿存在，心脏MRI钆成像显示心肌非缺血性损伤，可累及心外膜，但发病较长时间后才出现，该患者并无这些特征，诊断急性心肌炎似乎较为牵强。
该患者另一个需引起注意的特征是心尖气球样变，与之有关的考虑因素包括复发性心尖球囊样综合征、应激性心肌病、冠脉痉挛、可卡因引起的冠脉收缩和血管造影前内源性血栓形成等。该患者未发现活动性心肌炎或沉积紊乱的镜下特征，相反，具有可能与运动应激相关的疾病表现，QTc延长、T波倒置、与心室功能障碍程度不符的肌钙蛋白升高及心尖气球样变，尽管局灶性富含巨噬细胞的炎性浸润有些出乎意料，但与急性心肌炎相比，该病人患有应激性心肌病的可能性较大。且应激性心肌病患者通常会出现炎症浸润，尤其急性期，在急性心肌损伤部位和非急性损伤部位均可出现巨噬细胞胞外浸润，这可能反映了坏死心肌细胞和细胞碎片的清除过程。
应激性心肌病与复发性心尖球囊样综合征的病理生理学变化相似，均表现为儿茶酚胺引起的心室功能障碍。复发性心尖球囊样综合征与运动过程诱发的短暂高血压反应有关，提示为一种超交感神经机制。由于两者病理生理学相似，并且应激性心肌炎可以复发，这两种疾病可能只是名义不同。自应激性心肌病最初被发现以来，越来越多的学者认为它是急性非缺血性心肌病的病因。关于胸痛综合征患者的回顾性分析显示，7.5%的患者发现有心尖气球样变及冠脉正常，被诊断为应激性心肌病。在这些患者中，与儿茶酚胺相关的诱因包括情感创伤（72.5%）、手术应激（12.5%）、肾上腺素能中毒（7.5%）、分泌儿茶酚胺的肿瘤（7.5%）、心源性休克（20%）。该患者存在的另一个特征为心电图QRS低电压。虽然QRS电压衰减已被描述为应激性心肌病的表现之一并被归因于心肌水肿，但QRS低电压在应激性心肌病患者中并不常见。尽管该患者心电图QRS电压较低，但心脏MRI未见间质水肿，这种不一致性可能与临床病情快速进展、心功能变化较大、两项心脏检查的间隔时间较长有关，患者治疗后期QRS电压逐渐恢复，支持了这一解释。
需注意的是，该患者右心室受累，右心室受累的应激性心肌病预后较差，右心室受累是任何原因导致死亡、合并心力衰竭再住院或复发性应激性心肌病的 独立预测因子。
应激性心肌病可分为原发性或继发性。原发性应激性心肌病患者更有可能出现胸痛综合征，而继发性应激性心肌病患者更易出现心力衰竭或心源性休克，预后通常较差。该患者最突出的症状是心源性休克，由此可见，可能为继发性原因所致。应激性心肌病有许多可能的潜在原因，大多可分为4类，内分泌疾病如甲状腺功能亢进、嗜铬细胞瘤、肾上腺危象等，神经系统疾病如卒中、蛛网膜下腔出血，全麻诱导及药物治疗或违禁药品应用，如肾上腺素、去甲替林、文拉法辛、可卡因等。根据患者的病史和临床表现，可以排除神经系统疾病、全身麻醉诱导、药物或非法药物使用等原因。
该患者是因内分泌疾病导致的继发性应激性心肌病吗？筛查内分泌系统疾病时，血液检测发现血浆甲 肾上腺素（3.2nmol/L）及 去甲肾上腺素（21nmol/L）水平均高于正常，但可能存在假阳性。这些指标诊断嗜铬细胞瘤的敏感性为96-%，特异性为85-89%，上文提及患者肌酐水平高于正常，且有少尿等表现，存在肾功能异常甚至衰竭，心肾功能变化可能影响血儿茶酚胺水平。尿儿茶酚胺检测的敏感性及特异性为98%，24h尿液中甲 肾上腺素为μg，甲 去甲肾上腺素为μg，亦高于正常，然而，接受透析治疗的患者尿儿茶酚胺水平检测并不准确，而且该患者留取标本的前一天已进行了连续静脉血液滤过治疗。至此，嗜铬细胞瘤的诊断呼之欲出，但因患者留取送检标本时已应用了血管活性药物及血液滤过等治疗，所以该诊断无法完全确信。由于病人正从肾功能衰竭和心肌病中恢复，血尿儿茶酚胺的预期升高程度未知，而且一旦明确存在内分泌疾病可能需要更改治疗治疗方案，因此结合影像学检查以确定有无肿瘤及准确位置，一旦确诊肿瘤，手术切除必不可少。肾上腺核MRI成像显示，右肾上极前方一个椭圆形肿块，大小3.6cm×3.2cm×3.6cm，呈均匀、中等的信号强度。左肾上腺正常。任何肾上腺肿块病变，影像学的鉴别诊断包括嗜铬细胞瘤，髓性脂肪瘤、腺瘤、肾上腺皮质癌和转移癌。该患者表现与嗜铬细胞瘤最为一致，计划尽快行手术治疗。住院第9天停止肾脏替代治疗，给予卡维地洛阻滞β肾上腺素能作用，及酚苄明控制血压。术前心脏超声显示左心室射血分数54%，仅残留轻度左心室运动功能减退。腔镜下切除肾上腺瘤， 直径5.5cm，病理显示肿瘤由多角形细胞巢组成，胞浆呈中等嗜酸性，免疫组化染色显示肿瘤细胞对神经内分泌标志物嗜铬粒蛋白A有强烈反应，这些特征支持嗜铬细胞瘤的诊断。术后围手术期平稳，给予小剂量卡维地洛维持治疗，术后2周停药。1个月后随访患者未出现任何心力衰竭症状，左室射血分数完全恢复。
有趣的是，该患者既往甲状腺癌病史，多发性内分泌腺瘤病2A（MEN2A）又称Sipple综合征，系ret原癌基因（RET）突变所致，为常染色体显性遗传病，其临床表现包括甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺功能亢进，甲状腺髓样癌常为最早出现的临床症状。该患者甲状腺癌的诊断及其与嗜铬细胞瘤间是否存在潜在关系，有以下几点考虑。首先，虽然未知甲状腺癌的具体类型，但存在甲状腺髓样癌的可能，然而该患者已通过甲状腺切除术和放射性碘消融得到了有效治疗，从这一点看似乎甲状腺髓样癌可能性较低，因为甲状腺髓样癌对放射性碘治疗有一定程度的抵抗。第二，该患者没有甲状旁腺功能亢进的迹象，嗜铬细胞瘤与低钙血症有关，尤其嗜铬细胞瘤危象，可能通过增加肾上腺髓质素的表达影响血钙水平。肾上腺髓质素不仅是一种高效的血管扩张剂，而且能促使成骨细胞增殖，促进骨生长和骨盐沉积，导致钙鳌合及低钙血症。嗜铬细胞瘤患者体内肾上腺素和肾上腺髓质素分泌过多，儿茶酚胺的血管收缩作用和肾上腺髓质素的血管扩张作用可能共同导致严重的血流动力学不稳定。此外，该患者应用了大量血管活性药物可能使血流动力学变化一步复杂。由此可见，相较于多发性内分泌腺瘤病2A，孤立的嗜铬细胞瘤可能性更大，该肿瘤可能分泌肾上腺素和肾上腺髓质素，肾上腺髓质素的大量释放可能是该患者发生休克的原因之一。最终，该患者诊断为①应激性心肌病②嗜铬细胞瘤诱导的儿茶酚胺危象。
3讨论
本文报告了一位55岁的女性患者出现休克表现并因此给予体外生命支持治疗，心脏超声发现心尖气球样变，结合心肌活检和心脏MRI结果，初步诊断为应激性心肌病。血压极不稳定、无急性事件、对可乐定治疗无明显反应的严重高血压和心悸病史等因素使得我们怀疑该患者可能存在导致应激性心肌病的潜在原因，血尿甲 肾上腺素及甲 去甲肾上腺素的升高和右肾上腺肿块指向最可能的原因是嗜铬细胞瘤，最终通过腹腔镜肾上腺瘤切除术患者症状缓解，心脏功能逐渐恢复。
在无高血压病史的情况下，由运动因素诱发症状、血压极不稳定及心肌细胞肥大之间的因果关系值得深思。心肌细胞肥大是心肌损伤反应的一种非特异现象，心肌损伤的可能原因包括缺血、心脏毒性、机械应激及经治疗的心肌炎。嗜铬细胞瘤与儿茶酚胺诱导的休克之间的关系已被研究了40余年，但是应激性心肌病患者典型的心尖气球样变与嗜铬细胞瘤危象导致急性心力衰竭或休克之间的联系近期才被
