JACCCOVID19大流行期间血栓性
这篇指南告诉我们
COVID-19可能使患者易于发生动静脉血栓。
最初的一系列研究表明，静脉血栓栓塞性疾病在美国很常见，严重COVID-19患者，最佳的预防策略值得进一步研究。
试验性COVID-19治疗时应考虑与抗血小板药物、抗凝剂之间的相互作用
大流行期间，现有的血栓性疾病诊疗技术应优先用于治疗未患有COVID-19的患者。
发病机制
核心图片：COVID-19造成血栓事件的发病机制
基于现有研究，COVID-19最常见的凝血异常包括轻度血小板减少和D-二聚体水平升高，这可能与机械通气、ICU入院或死亡的风险相关，也有研究报道疾病的严重程度与凝血酶原时间（PT）和国际准化比值（INR）延长相关。其中一篇临床研究报道，有71%的COVID-19死亡患者符合国际血栓与止血协会(ISTH)DIC的诊断标准，而非死亡患者仅为0.6%。因此，基于以上研究ACC给出了血栓性疾病的可能发生机制：
SARS-COV-2感染后激活炎症反应，导致炎症介质释放。随后内皮细胞和凝血机制激活，TFPI水平降低，组织因子升高。严重感染的炎症反应以淋巴细胞减少和血小板减少为特征。肝损伤可导致凝血和抗凝血酶形成的减少。COVID-19可能与凝血紊乱和肌钙蛋白升高有关。血管栓塞状态增加导致静脉血栓栓塞、心肌梗死或进一步的凝血紊乱，发生DIC。指南回顾性分析了自疫情爆发以来截至.4.12发表在MEDLINE上的文章，但仍缺乏大型前瞻性多中心临床研究，现有的证据，包括血栓并发症的数据，主要来源于小型的回顾性分析，因此在感染率、病死率上会呈现地区差异（图1）。
图1:暴露在SARS-CoV-2环境的人群组成变化。这种组成会由于不同地区和国家的感染人群比率及不同的病死率而出现差异。随着炎症反应、年龄增加和卧床时间延长(重症COVID-19中患者中更为常见)可能导致血栓形成和不良结果。COVID-19患者住院期间对于ACS及VTE事件的发生，指南建议进行风险分层评价（图2）。VTE药物抗凝方面
建议使用胃肠外抗凝，如UFH、LMWH，因为暂未发现在COVID-19试验性药物治疗中的相互作用。
UFH使用中抽血监测aPTT会增加医护人员感染风险，LMWH可能是更好的选择
口服DOACs抗凝，不需要监测凝血功能，便于门诊及出院患者管理。
VTE介入治疗方面
疫情期间，介入治疗仅限最危急的情况下进行。
避免不加选择的使用腔静脉滤器，在最佳抗凝条件下仍复发PE，或有绝对抗凝禁忌症的条件下，可考虑放置下腔静脉滤器。
若出现VTE进展或血流动力学不稳定，优先考虑系统溶栓而非导管溶栓。在感控相同的条件下优先使用床旁ECMO，而非介入手术室治疗。
ACS药物治疗方面
由于斑块破裂导致的ACS建议予以双抗血小板（DAPT)及足量抗凝治疗。
有高危出血风险人群，应降低抗血小板强度，如使用氯吡格雷。
应注意COVID-19治疗中药物相互作用。
ACS介入治疗方面
非紧急条件下的心血管事件优先药物治疗，延期介入治疗，减少暴露风险。
介入干预前，应注意区分非特异性心肌损伤、心肌炎和真性斑块破裂。
必须PCI治疗的STEMI应注意严格感控防护。
图2:COVID-19患者中急性冠脉综合症、静脉血栓栓塞症的风险分层。*高危ACS指血液动力学不稳定的患者，左心室功能障碍或局灶性室壁运动异常，或伴有病情加重或难治性症状。高危静脉血栓栓塞症是指发生肺栓塞的患者，血流动力学不稳定，有右心室功能不全或扩张的证据，或伴有持续恶化或临床不缓解的症状。?高危COVID-19是指高危可疑患者，或已确诊的COVID-19患者，包括高病毒载量的个体，临床症状为咳嗽/打喷嚏或其他呼吸道症状，有需要插管的危险及气溶胶播散的风险。血流动力学支持包括主动脉内球囊反搏、经皮心室辅助装置，ECMO。血流动力学监测是通过Swan-Ganz导管进行有创血流动力学评估。针对于使用VKA的患者，频繁的INR监测可能会增加感染风险。随访方案（图3），包括：
若近来INR稳定，则延长INR测试间隔，或家庭自测INR、免下车INR检测、实验室错峰监测
若临床允许，使用DOAC或LMWHs治疗。
图3:疫情期间使用VKA拮抗剂患者的随访管理策略该指南基于目前的临床证据，将SARS、MERS、流感、COVID-19典型血栓事件汇总，其中三种冠状病毒均能导致动静脉血栓事件的发生（表1）。SARS
VTE回顾性分析46例危重患者，共发生DVT11例，PE7例
8例SARS阳性ICU患者的病例分析，其中尸检发现4例PE,3例DVT
动脉栓塞
在一项75例患者的前瞻性研究中，2例死于急性心肌梗死(3周内)
个案报道：1例NSTEMI患者接受PCI治疗几小时后发生STEMI，可能与斑块不稳定性有关
其他
在例SARS患者中，5例出现大动脉缺血性脑卒中，2/5患者出现DIC。
在对名SARS患者的回顾性分析中，有96例患者出现了aPTT孤立性亚临床升高，4例进展至DIC。
MERS
在例中东呼吸综合征(确诊和疑似病例)中，至少有2例为消耗性凝血功能障碍。
COVID-19
VTE在一项预印版的回顾性研究中，10/25接受了肺CTA的病人有急性肺栓塞表现。
2例关于COVID-19患者急性肺栓塞的报告。
荷兰3家医院的一项研究中，名COVID-19的危重患者中有31%发生VTE事件。
动脉栓塞有关急性冠脉综合征并发COVID-19感染的证据仅限于非正式报道。
单中心回顾性研究报告例急性缺血性脑卒中患者中有11例急性缺血性脑卒中
回顾性分析了例死亡患者的D-二聚体和PT值明显高于存活者。此外，15/21(71.4%)的死亡患者符合DIC诊断标准，而1/(0.6%)的存活者符合DIC标准。
系统回顾年2月24日前发表的文献，提示PT和D-二聚体水平升高与COVID-19患者预后不良有关。
表1:SARS、MERS、流感、COVID-19血栓事件一览表COVID-19患者血栓性疾病的临床结局的安全评估和管理方式涉及多个层面。存在静脉血栓栓塞的住院患者应继续抗凝治疗，同时考虑药物相互作用，特别是与抗病毒药物的相互作用（表2、3、4）。表2:COVID-19患者凝血功能异常、血栓与止血标志物及临床结局的相关性目前COVID-19临床试验药物可能与常用口服抗血小板药物之间存在相互作用（表3）。
氯吡格雷：洛匹那韦/利托那韦是一种蛋白酶抑制剂，可抑制CYP3A4代谢。虽然氯吡格雷的活性代谢物主要由CYP2C19形成，但抑制CYP3A4也可能导致氯吡格雷有效剂量的减少。
替格瑞洛：洛匹那韦/利托那韦可能会增加替格瑞洛的作用。因此，联用时应谨慎。
瑞德西韦：是RNA依赖的RNA聚合酶核苷酸类似物抑制剂，据报道是CYP3A4的诱导剂;但目前暂不推荐调整口服抗血小板药物的剂量。
COVID-19和胃肠外抗血小板药物如坎格雷洛和糖蛋白IIb/IIIa抑制剂之间未发现药物相互作用。
表3:COVID-19患者抗血小板治疗不同药物潜在相互作用机制
COVID-19临床试验药物可能与常用抗凝药物之间存在相互作用（表4）洛匹那韦/利托那韦潜在影响抗凝剂的选择和用量。例如，维生素K拮抗剂、阿哌沙班、贝曲沙班可能都需要剂量调整，而依杜沙班和利伐沙班则不能与洛匹那韦/利托那韦共用。
托珠单抗，一种IL-6抑制剂，增加表达CYP3A4，但目前没有抗凝药物剂量调整的建议。正在研究的COVID-19治疗药物与胃肠外抗凝剂无相互作用报道。
表4:COVID-19患者不同抗凝药物潜在相互作用机制
目前针对COVID-19血栓性疾病治疗的证据等级稍显不足，需要更多高质量数据来来研究二者相互作用，ACC提出了未来需要进一步研究的相关领域（表5）。表5:需要进一步研究的领域抗栓治疗推荐总结（表6）
COVID-19轻症出院患者：
鼓励适当活动。尽管常规药物预防VTE并不推荐，但需评价VTE及出血风险。对于需要行预防性药物抗凝的VTE高危患者，需基于个体化方案，评估出血风险。
对于进展至重症的COVID-19患者抗栓风险未知。如果患者既往曾因血栓疾病抗栓治疗，则需继续沿用当前抗栓方案。
对于服用维生素K拮抗剂的患者，若近期INR不稳定，且无法定期行INR监测的出院患者，在考虑费用及不良反应后可调整为新型口服抗凝药物（DOAC）。若不同意使用DOAC或因费用问题无法使用，可选择低分子肝素治疗（LMWH）。
COVID-19普通型或重症住院患者（不合并DIC）
住院患者根据风险分级行VTE预防对于不合并DIC的住院患者可予以预防性剂量抗凝治疗。对于有抗凝禁忌的患者，可行间歇性加压充气装置进行预防。对于不合并DIC的住院患者目前暂无足够数据支持常规剂量或中等剂量胃肠外UFH或LMWH抗凝治疗。对于D-Dimmer（ng/mL）上升的患者并不推荐常规筛查（如：双下肢超声检查）COVID-19普通型或重症住院患者（疑似或诊断DIC）未合并明显出血，可予以预防性抗凝目前暂无足够数据支持常规剂量或中等剂量胃肠外UFH或LMWH抗凝治疗。对于普通型或重症患者既往行抗凝治疗，进展为临床诊断或疑似DIC，但不合并明显出血，在调整剂量或中断抗凝时需权衡风险。大多数专家建议，在此期间应降低抗凝强度，除非血栓风险明显增高。临床诊断或疑似DIC，但不合并明显出血的双抗血小板患者（如：近3月行PCI治疗或近期心肌梗死），目前缺乏循证依据，建议个体化治疗。总体而言，若PLT，可继续双抗；PLT改为单抗治疗；PLT停止抗板治疗。该指南可能会根据个体出血并发症风险作出调整。对于已经出院或准备出院的COVID-19患者，出院后需预防性抗凝至45天，同时需考虑评估血栓事件增加风险及高出血风险，鼓励适度活动。COVID-19合并ACS患者
对于表现为STEMI的COVID-19患者，临床医师需评估两者风险，以及院感风险，并据此制定PCI或溶栓治疗方案。
非COVID-19患者已诊断有血栓事件
推荐患者继续抗栓治疗。
为了尽量减少医务工作者和病人面对面交流的风险，在大多数情况下，采用电子随访和远程医疗是更好的选择。
非COVID-19患者新发血栓事件
为了尽量减少医患者之间的接触带来的风险，应优先考虑在家治疗或提前出院。
为了尽量减少医务工作者和病人面对面交流的风险，在大多数情况下，电子随访和远程医疗是更好的选择。
非COVID-19患者合并基础疾病的返家患者（如：VTE病史、活动期肿瘤、呼吸循环疾病）
建议包括适当活动，评估VTE风险和出血风险。对于血栓事件风险升高但不伴有高出血风险的患者，在进行个体风险评估后，可以考虑进行药物预防。
表6:COVID-19患者抗栓治疗推荐总结
总之，COVID-19合并血栓事件的防控是涉及患者、医务人员、卫生系统、社会保障支持的多层面合作（图4）。行动不便的住院患者应早期VTE预防，出院或门诊患者应继续推荐抗凝治疗。远程医疗、INR家庭自测可以减少接触性感染，院内感染管控，相关临床研究的资助等，也期待着更多研究的结果。图4:疫情期间COVID-19患者、非COVID-19患者、医务工作者、专业委员会、卫生系统在防治VTE与ACS事件中的职责
RefBikdeli,BCOVID-19andThromboticorThromboembolicDisease:ImplicationsforPrevention,AntithromboticTherapy,andFollow-up.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology.